ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路、ＴＧＦ‐β／Ｓｍａｄ経路を標的とした化合物の開発と創薬展開

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23390028
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 大塚 雅巳 熊本大学, 生命科学研究部, 教授 (40126008)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: PI3K/Akt経路 / TGF-b/Smad経路 / 脳保護 / 癌 / 強皮症

研究概要

本研究ではイノシトール骨格を基盤としたPI3K/Akt 経路を活性化する化合物、ピリジンと金属結合側鎖からなるTGF-β;/Smad 経路を阻害する化合物を設計、合成し、両経路のクロストークを制御する薬物を得ることを目的とした。これにより、脳保護、糖尿病、癌、癌転移、強皮症などの医薬品開発のための基礎的成果が期待される。
イノシトール誘導体については、平成25年度は細胞膜結合部位としてジアシルグリセロールを採用し、イノシトール部分のリン酸基の数の異なる各種誘導体の合成を行った。
合成戦略として、初めにイノシトールリン酸部位を構築し、次にアミダイトユニットリン酸化法を用いてジアシルグリセロール部位を導入する方法を採用した。イノシトールリン酸部位はmyo-イノシトールを出発原料とし、myo-イノシトールの6つのヒドロキシ基を選択的に保護・脱保護反応を繰り返し行うことで合成した。ジアシルグリセロール部位はグリセロールの3つのヒドロキシ基に選択的に保護・脱保護をほどこして合成した。両者をホスホラアミダイトにより結合させて、ジアシルグリセロール部位またはジアルキルグリセロール部位をもつイノシトール五リン酸誘導体を合成した。合成した化合物のタンパク質結合性の評価を行った。
ピリジンを持つ金属結合化合物については、4-ジメチルミノピリジンの2位と6位にメチレンを介してヒスチジンを連結させた化合物のイミダゾール部分に1つまたは2つのトリチル基、ベンジル基、メチル基を導入した化合物を合成した。
今後はこれら合成化合物の、脳保護、糖尿病、癌、癌転移、強皮症などへの展開を図る。

現在までの達成度 (区分)

理由

25年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

25年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Poly-proline motif in HIV-2 Vpx is critical for its efficient translation (2014)
  • 著者名/発表者名: Ariko Miyake, Mikako Fujita, Haruna Fujino, Ryoko Koga, Sogo Kawamura, Masami Otsuka, Hirotaka Ode, Yasumasa Iwatani, Yosuke Sakai, Naoya Doi, Masako Nomaguchi, Akio Adachi, Yasuyuki Miyazaki
  • 雑誌名: Journal of General Virology 巻: 95 ページ: 179-189
  • DOI: 10.1099/vir.0.057364-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of the STAT3 inhibitor STX-0119 on the proliferation of cancer stem-like cells derived from recurrent glioblastoma (2013)
  • 著者名/発表者名: Tadashi Ashizawa, Haruo Miyata, Akira Iizuka, Masaru Komiyama, Chie Oshita, Akiko Kume, Masahiro Nogami, Mika Yagoto, Ichiro Ito, Takuma Oishi, Reiko Watanabe, Koichi Mitsuya, Kenji Matsuno, Toshio Furuya, Tadashi Okawara, Masami Otsuka, Naohisa Ogo, Akira Asai, Yoko Nakasu, Ken Yamaguchi Yasuto Akiyama
  • 雑誌名: International Journal of Oncology ページ: 219-227
  • DOI: 10.3892/ijo.2013.1916
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibitors of Transcription factor Nuclear Factor-kappa Beta (NF-κB)-DNA binding (2013)
  • 著者名/発表者名: Rakesh Kumar Sharma, Masami Otsuka, Garima Gaba, Shilpa Mehta
  • 雑誌名: RSC Advances 巻: 3 ページ: 1282-1296
• [学会発表] Inositol phosphates in calcium signaling and HIV replication
  • 著者名/発表者名: 大塚雅巳
  • 学会等名: DPhG Annual Meeting 2013
  • 発表場所: フライブルク大学（ドイツ）
  • 招待講演
• [学会発表] HIVアクセサリータンパク質Nef翻訳に重要なNef2 mRNAの5’非翻訳領域
  • 著者名/発表者名: 高宗暢暁、山本充奈美、原田圭輔、藤田美歌子、大塚雅巳、杉本幸彦、庄司省三、三隅将吾
  • 学会等名: 第61回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県）
• [学会発表] HIV-2 Vpx蛋白質の多量化の解析
  • 著者名/発表者名: 藤野悠那、古賀涼子、大塚雅巳、藤田美歌子
  • 学会等名: 第61回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県）
• [学会発表] マクロファージにおけるSAMHD1非依存的なHIV-2 Vpxの機能
  • 著者名/発表者名: 山本充奈美、野間口雅子、古賀涼子、岩谷靖雅、高宗暢暁、三隅将吾、大塚雅巳、足立昭夫、藤田美歌子
  • 学会等名: 第61回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県）
• [学会発表] SAMHD1-independent function of HIV-2 Vpx protein
  • 著者名/発表者名: チッフチ ハリル イブラヒム、古賀涼子、岩谷靖雅、野間口雅子、足立昭夫、大塚雅巳、藤田美歌子
  • 学会等名: 第27回日本エイズ学会学術集会
  • 発表場所: 熊本国際交流会館（熊本県）
• [学会発表] Nef2 mRNAの5’非翻訳領域に含まれるNef翻訳に重要なcis領域
  • 著者名/発表者名: 高宗暢暁、山本充奈美、原田圭輔、藤田美歌子、大塚雅巳、杉本幸彦、庄司省三、三隅将吾
  • 学会等名: 第27回日本エイズ学会学術集会
  • 発表場所: 熊本国際交流会館（熊本県）
• [学会発表] HIV-1 放出抑制剤を目指したイノシトールリン脂質誘導体の合成と評価
  • 著者名/発表者名: 立石大、安楽健作、古賀涼子、岡本良成、藤田美歌子、大塚雅巳
  • 学会等名: 第31回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: 広島アステールプラザ（広島県）
• [学会発表] NF-κB 活性化シグナル伝達分子に対する亜鉛フィンガー蛋白質阻害剤の作用
  • 著者名/発表者名: 古賀涼子、江島智彦、金丸陽亮、田口祐、柴田佑里、井上純一郎、大塚雅巳、藤田美歌子
  • 学会等名: 第31回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: 広島アステールプラザ（広島県）
• [学会発表] ウイルスコアの脱殻過程における作用を目指した新規抗ＨＩＶ薬の創製
  • 著者名/発表者名: 加茂真宏、岡本良成、大塚雅巳、藤田美歌子
  • 学会等名: 第31回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: 広島アステールプラザ（広島県）
• [学会発表] NF-κB 活性化シグナル伝達分子に対する亜鉛フィンガー蛋白質阻害剤の作用
  • 著者名/発表者名: 古賀涼子、江島智彦、金丸陽亮、田口祐、柴田佑里、井上純一郎、大塚雅巳、藤田美歌子
  • 学会等名: 第30回日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 長崎国際大学（長崎県）
• [学会発表] ウイルスコアの脱殻過程における作用を目指した新規抗ＨＩＶ薬の創製
  • 著者名/発表者名: 加茂真宏、岡本良成、大塚雅巳、藤田美歌子
  • 学会等名: 第30回日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 長崎国際大学（長崎県）
• [学会発表] ペプチド性新規DNA切断分子の設計と合成
  • 著者名/発表者名: 井田智弓、岡本良成、藤田美歌子、黒崎博雅、大塚雅巳
  • 学会等名: 第30回日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 長崎国際大学（長崎県）
• [図書] Design and Synthesis of Biotinylated Inositol Phosphates: Application to the Inositol Phosphate-Protein Binding Analysis (2013)
  • 著者名/発表者名: Kensaku Anraku, Mikako Fujita, Takashi Morii, Yasuo Mori, Yoshinari Okamoto, Masami Otsuka
  • 総ページ数: 10
  • 出版者: Nova Science Publishers, Inc.
• [備考] 熊本大学大学院薬学教育部分子機能薬学専攻分子機能薬学講座生体機能分子合成学分野
  • URL: http://www.pharm.kumamoto-u.ac.jp/Labs/bunsigouseiHP/index.html
• [備考] 生体機能分子合成学分野
  • URL: http://www.pharm.kumamoto-u.ac.jp/Labs/bunsigouseiHP/index.html