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2013 年度 実績報告書

ヒト型肝臓動物モデルを利用した化学物質のヒトリスク評価

研究課題

研究課題/領域番号 23390030
研究機関広島大学

研究代表者

太田 茂  広島大学, 医歯薬保健学研究院(薬), 教授 (60160503)

研究分担者 佐能 正剛  広島大学, 医歯薬保健学研究院(薬), 助教 (00552267)
杉原 数美  広島国際大学, 薬学部, 教授 (20271067)
古武 弥一郎  広島大学, 医歯薬保健学研究院(薬), 准教授 (20335649)
藤本 成明  広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 准教授 (40243612)
研究期間 (年度) 2011-04-01 – 2014-03-31
キーワードヒト肝細胞移植キメラマウス / 化学物質 / リスク評価 / 薬物動態 / 薬物代謝
研究概要

近年、化学物質による環境汚染やヒトにおける毒性が問題となっている。化学物質のヒトへの安全性は、実験動物等のデータを基に評価が行われているが、ヒトの無毒性量を求める上で、ヒトと動物での毒性種差や感受性の個人差などで生じる不確実さによって、ヒトへのリスクを見誤る可能性もある。本研究では、免疫不全の性質をもつSCID マウスと肝障害の性質をもつuPA トランスジェニックマウスをかけ合わせたマウスにヒト肝細胞を移植した「ヒト肝細胞移植キメラマウス」を用い、化学物質のリスク評価に有用なモデルとなりうる可能性に着目した。「ヒト肝細胞移植キメラマウス」の肝臓には、ヒト型の薬物代謝酵素やトランスポーターが発現しており、血液中からはヒトアルブミンも検出される。このことから、「ヒト肝細胞移植キメラマウス」を用いて化学物質のヒトにおける肝代謝、そして肝毒性予測評価についても、定性的・定量的に精度よく予測できると考え、その検証を行うことを目的としている。
今年度は、さまざまな薬物代謝酵素で代謝される検証化合物を用いた「ヒト肝細胞移植キメラマウス」における血中濃度推移の予測性の検証および肝毒性評価、薬物代謝酵素の酵素誘導、肝臓における甲状腺ホルモン系のかく乱を指標に毒性検討を行った。チトクロームP450およびそれ以外の代謝酵素で代謝される化合物の血中濃度推移の予測性はおおむね高いことがわかった。また、ヒト肝細胞移植キメラマウスから単離した肝細胞を用いたin vitro評価であるが、アセトアミノフェンによる肝細胞に対する毒性やCYPやそれ以外の酵素誘導などを検出することができた。肝毒性や酵素誘導を引き起こす血中濃度が明らかになれば、化学物質の血中濃度をベースにした安全域の算出が可能となることが期待される。

現在までの達成度 (区分)
理由

25年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

25年度が最終年度であるため、記入しない。

  • 研究成果

    (5件)

すべて 2014 2013

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件) 学会発表 (3件)

  • [雑誌論文] Chimeric mice transplanted with human hepatocytes as a model for prediction of human drug metabolism and pharmacokinetics.2014

    • 著者名/発表者名
      Sanoh S, Ohta S.
    • 雑誌名

      Biopharm Drug Dispos.

      巻: 35(2) ページ: 71-86

    • DOI

      doi: 10.1002/bdd.1864.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Cell type-dependent agonist/antagonist activities of polybrominated diphenyl ethers.2013

    • 著者名/発表者名
      Nakamura N, Matsubara K, Sanoh S, Ohta S, Uramaru N, Kitamura S, Yamaguchi M, Sugihara K, Fujimoto N.
    • 雑誌名

      Toxicol Lett.

      巻: 223(2) ページ: 192-197

    • DOI

      doi:10.1016/j.toxlet.2013.09.007.

    • 査読あり
  • [学会発表] ヒト肝細胞移植キメラマウスを用いたアロメトリックスケーリングによるヒト体内動態予測性評価2013

    • 著者名/発表者名
      藤本真美、佐能正剛、成富洋一、佐藤公也、河村章生、堀口彩、杉原数美、北村繁幸、堀江透、立野知世、太田茂
    • 学会等名
      日本薬物動態学会 第28回年会
    • 発表場所
      タワーホール船堀(東京)
    • 年月日
      20131009-20131011
  • [学会発表] Predictability of plasma concentration-time profiles in humans using chimeric mice with humanized liver2013

    • 著者名/発表者名
      Sanoh S, Fujimoto M, Naritomi Y, Sato K, Kawamura A, Horiguchi A, Sugihara K, Kitamura S, Horie T, Tateno C, Ohta S.
    • 学会等名
      10th International ISSX meeting
    • 発表場所
      Toronto (Canada)
    • 年月日
      20130929-20131003
  • [学会発表] 新生児期甲状腺ホルモン撹乱の影響-成体期肝遺伝子発現変化-2013

    • 著者名/発表者名
      中村直樹、佐能正剛、松原加奈、杉原数美、浦丸直人、北村繁幸、宮川信一、井口泰泉、藤本成明、太田茂
    • 学会等名
      フォーラム2013衛生薬学・環境トキシコロジー
    • 発表場所
      九州大学(福岡)
    • 年月日
      20130913-20130914

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公開日: 2015-05-28  

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