脳・腎薬物輸送におけるトランスポーターの分子実体の解明と機能の統合研究

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 23390034
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医療系薬学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 楠原 洋之 東京大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (00302612)
• 研究分担者: 林 久允 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助教 (10451858)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: 薬物動態 / SLCトランスポーター / 腎排泄 / 薬物間相互作用 / 血液脳関門 / 中枢移行性

研究概要

H+/有機カチオン交換輸送体であるMATEについて、薬物の他、内因性代謝物・蛍光物質の尿中排泄に関わること、さらに、cimetidinenなどによる腎排泄における薬物間相互作用の一部はMATE阻害で説明できることを明らかにした。NPT4が促進拡散により利尿薬などアニオン性薬物を輸送する。OCT2が尿中排泄を受ける有機カチオンのうち極性の高い化合物を主に基質とするのに対して、新たにMCT9がOCT2とは異なる基質選択性を示す有機カチオントランスポーターであることを明らかにした。MCT9は腎臓に加えて血液脳関門にも発現が認められることから、薬物の脳内動態にも関与しているものと考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Quantitative Investigation of the Brain-to-Cerebrospinal Fluid Unbound Drug Concentration Ratio under Steady-State Conditions in Rats Using a Pharmacokinetic Model and Scaling Factors for Active Efflux Transporters (2014)
  • 著者名/発表者名: Kodaira H, Kusuhara H, Fuse E, Ushiki J, Sugiyama Y
  • 雑誌名: Drug Metab Dispos 巻: 42 ページ: 983-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Drugs Interacting with organic anion transporter-1 affect uptake of Tc-99m-mercaptoacetyltriglycine (MAG3) in the human kidney : Therapeutic drug intereaction in Tc-99m-MAG3 diagnosis of renal function and possible application of Tc-99m-MAG3 for drug development (2013)
  • 著者名/発表者名: Takahara N, Saga T, Inubushi M, Kusuhara H, Seki C, Ito S, Oyama N, Yokoyama O, Sugiyama Y, Fujibayashi Y
  • 雑誌名: Nucl Med Biol 巻: 40 ページ: 643-50
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of coadministration of single and multiple doses of rifampicin on the pharmacokinetics of fexofenadine enantiomers in healthy subjects (2013)
  • 著者名/発表者名: Kusuhara H, Miura M, Yasui-Furukori N, Yoshida K, Akamine Y, Yokochi M, Fukizawa S, Ikejiri K, Kanamitsu K, Uno T, Sugiyama Y
  • 雑誌名: Drug Metab Dispos 巻: 41 ページ: 206-13
  • 査読あり
• [雑誌論文] DNA methylation and histone modification profiles of mouse organic anion transporting polypeptides (2013)
  • 著者名/発表者名: Imai S, Kikuchi R, Tsuruya Y, Naoi S, Nishida S, Kusuhara H, Sugiyama Y
  • 雑誌名: Drug Metab Dispos 巻: 41 ページ: 72-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Relationship between the urinary excretion mechanisms of drugs and their physicochemical properties (2013)
  • 著者名/発表者名: Ito S, Ando H, Ose A, Kitamura Y, Ando T, Kusuhara H, Sugiyama Y
  • 雑誌名: J Pharm Sci 巻: 102 ページ: 3294-301
  • 査読あり
• [雑誌論文] Investigation of the effect of active efflux at the blood-brain barrier on the distribution of nonsteroidal aromatase inhibitors in the central nervous system (2013)
  • 著者名/発表者名: Miyajima M, Kusuhara H, Takahashi K, Takashima T, Hosoya T, Watanabe Y, Sugiyama Y
  • 雑誌名: J Pharm Sci 巻: 102 ページ: 3309-19
  • 査読あり
• [雑誌論文] Competitive inhibition of the luminal efflux by multidrug and toxin extrusions, but not basolateral uptake by organic cation transporter 2, is the likely mechanism underlying the pharmacokinetic drug-drug interactions caused by cimetidine in the kidney (2012)
  • 著者名/発表者名: Ito S, Kusuhara H, Yokochi M, Toyoshima J, Inoue K, Yuasa H, Sugiyama Y
  • 雑誌名: J Pharmacol Exp Ther 巻: 340 ページ: 393-403
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of tissue-specific expression of renal organic anion transporters by hepatocyte nuclear factor 1 α/β and DNA methylation (2012)
  • 著者名/発表者名: Jin L, Kikuchi R, Saji T, Kusuhara H, Sugiyama Y
  • 雑誌名: J Pharmacol Exp Ther 巻: 340 ページ: 648-55
  • 査読あり
• [雑誌論文] N-methylnicotinamide is an endogenous probe for evaluation of drug-drug interactions involving multidrug and toxin extrusions (MATE1 and MATE2-K) (2012)
  • 著者名/発表者名: Ito S, Kusuhara H, Kumagai Y, Moriyama Y, Inoue K, Kondo T, Nakayama H, Horita S, Tanabe K, Yuasa H, Sugiyama Y
  • 雑誌名: Clin Pharmacol Ther 巻: 92 ページ: 635-41
  • 査読あり
• [雑誌論文] Quantitative evaluation of the impact of active efflux by p-glycoprotein and breast cancer resistance protein at the blood-brain barrier on the predictability of the unbound concentrations of drugs in the brain using cerebrospinal fluid concentration as a surrogate (2011)
  • 著者名/発表者名: Kodaira H, Kusuhara H, Fujita T, Ushiki J, Fuse E, Sugiyama Y
  • 雑誌名: J Pharmacol Exp Ther 巻: 339 ページ: 935-44
  • 査読あり
• [学会発表] マイクロドーズ試験に基づいた体内動態特性の評価と薬剤応答性の予測 (2012)
  • 著者名/発表者名: 楠原洋之
  • 学会等名: 日本動物実験代替法学会 第26回大会開催
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20121207-09
• [学会発表] Drug-transport interactions : kinetic concepts and clinical studies to demonstrate relevance of in vitro mode predictions (2012)
  • 著者名/発表者名: 楠原洋之
  • 学会等名: GPEN2012
  • 発表場所: Melbourne, Australia
  • 年月日: 20121128-1202
• [学会発表] Functional Characterization of organic cation transport in HEK293 cells (2012)
  • 著者名/発表者名: 小林和正, 他
  • 発表場所: Melbourne, Australia
  • 年月日: 20121128-1202
• [学会発表] Prediction of histamine H1 antagonist occupancy in the brain based on the systemic exposure, in vitro binding activity and active transport systems (2012)
  • 著者名/発表者名: 金光佳世子, 他
  • 学会等名: 27th JSSX Annual Meeting
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20121120-22
• [学会発表] Involvement of Mate1 in the drug interaction caused by cimetidine in urinary excretion of cationic drugs (2012)
  • 著者名/発表者名: 伊藤澄人, 他
  • 学会等名: 27th JSSX Annual Meeting
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20121120-22
• [学会発表] Investigation of the role of organic cation transporters in the urinary excretion of triptans and beta-blockers (2012)
  • 著者名/発表者名: 鬼頭朋子, 他
  • 学会等名: 27th JSSX Annual Meeting
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20121120-22
• [学会発表] Role of ABC transporters in the drug disposition : interplay between uptake and efflux transporters (2012)
  • 著者名/発表者名: 楠原洋之
  • 学会等名: 18th North American Regional Meeting
  • 発表場所: Dallas, USA
  • 年月日: 20121014-18
• [学会発表] Drug Transporters : clinical relevance and prediction from preclinical animal model and in vitro model (2012)
  • 著者名/発表者名: 楠原洋之
  • 学会等名: APA2012
  • 年月日: 20120917-19
• [学会発表] カチオン性医薬品腎排泄過程における薬物間相互作用におけるMATEの関与 (2012)
  • 著者名/発表者名: 伊藤澄人, 他
  • 学会等名: 日本薬剤学会第27年会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20120524-26
• [学会発表] メタボローム解析に基づいた薬物間相互作用研究 (2012)
  • 著者名/発表者名: 楠原洋之, 他
  • 学会等名: 日本薬学会132年会
  • 年月日: 20120329-31
• [学会発表] 腎臓での薬物間相互作用の予測 (2012)
  • 著者名/発表者名: 楠原洋之
  • 学会等名: 第332回CBI 学科い研究講演会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-12-14
• [学会発表] Use of microdosing PET studies in new drug discovery and development : Development of PET probes for drug transporters (2012)
  • 著者名/発表者名: 楠原洋之
  • 学会等名: Symposium on Functional and Molecular Imaging in Drug Discovery and Development
  • 発表場所: Soul, Korea
  • 年月日: 2012-11-02
• [学会発表] Quantitative Investigation of Drug Transport across the BBB (2012)
  • 著者名/発表者名: 楠原洋之
  • 学会等名: CPSA Shanghai 2012
  • 発表場所: Shanghai, China
  • 年月日: 2012-04-26
• [学会発表] Role of organic ion transporters in the renal elimination of drugs : clinical investigation using in vivo inhibitors (2012)
  • 著者名/発表者名: 楠原洋之, 他
  • 学会等名: 2nd Annual Clinical Relevant Drug Transporters
  • 発表場所: Berlin, Germany
  • 年月日: 2012-04-12
• [学会発表] Investigation of the roles of mates in the urinary excretion of N-methylnicotinamide in healthy subjects (2011)
  • 著者名/発表者名: 伊藤澄人, 他
  • 学会等名: 26th JSSX meeting
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 20111116-18
• [学会発表] Investigation of substrate specificity of the organic anion transporter, sodium phosphate transporter 4 (NPT4)/SLC17A3 (2011)
  • 著者名/発表者名: 横地美優, 他
  • 学会等名: 26th JSSX meeting
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 20111116-18
• [学会発表] Investigation of the drug-drug interaction mechanism of cimetidine in the renal elimination process (2011)
  • 著者名/発表者名: 楠原洋之, 他
  • 学会等名: 26th JSSX meeting
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 20111116-18
• [学会発表] Characterizing determining factors for brain exposure of aromatase inhibitors (2011)
  • 著者名/発表者名: 宮島真理, 他
  • 学会等名: 26th JSSX meeting
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 20111116-18
• [学会発表] cimetidine の腎薬物排泄における薬物間相互作用機構の解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 伊藤澄人, 他
  • 学会等名: 日本薬剤学会第26年会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20110529-31
• [学会発表] Investigation of in vivo drug-drug interactions involving renal organic cation transporters using endogenous substrate (2011)
  • 著者名/発表者名: 楠原洋之, 他
  • 学会等名: 第5回次世代を担う若手医療薬科学シンポジウム
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2011-11-27
• [学会発表] Quantitative evaluation of the impact of active efflux by P-gp and Bcrp at the BBB on the predictability of the unbound concentrations of drugs in the brain using cerebrospinal fluid concentration as surrogate (2011)
  • 著者名/発表者名: 楠原洋之
  • 学会等名: Biomedical Transporters
  • 発表場所: Grindelwald, Switzerland
  • 年月日: 2011-08-11
• [学会発表] Importance of drug transport in clinical PK or target effects (2011)
  • 著者名/発表者名: 楠原洋之
  • 学会等名: Gordon Research Conference
  • 発表場所: New Hampshire, USA
  • 年月日: 2011-07-11
• [学会発表] Investigation of the importance of MATE1 in the renal elimination of cationic drugs using a potent Mate1 inhibitor, pyrimethamine (2011)
  • 著者名/発表者名: 伊藤澄人, 他
  • 学会等名: 4th Asian Pacific ISSX meeting
  • 発表場所: 台南, 台湾
  • 年月日: 2011-04-21
• [学会発表] 有機アニオントランスポーターSodium Phosphate Transporter 1(NPT1/SLC17A1)の基質選択性の比較
  • 著者名/発表者名: 横地美優, 他
• [備考]
  • URL: http://www.f.u-tokyo.ac.jp/~molpk/