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2013 年度 実績報告書

概日時計の発生メカニズムの解明

研究課題

研究課題/領域番号 23390051
研究機関京都府立医科大学

研究代表者

八木田 和弘  京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (90324920)

研究分担者 井之川 仁  京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (40285250)
研究期間 (年度) 2011-04-01 – 2015-03-31
キーワード概日リズム / ES細胞 / 細胞分化 / RNA-seq
研究概要

概日時計のリズム発振は受精卵や初期胚には見られず、胎生期に形成されることが知られているが、概日時計の発生メカニズムについては、現在までほとんど分かっていない。
最近、我々は、ES細胞を用いた独自に開発した解析法により、概日時計の発生は、細胞ひとつひとつのレベルで自律的にプログラムされていることを、世界で初めて明らかにした(Yagita et al, PNAS, 2010)。しかし、一方で胎生期の影響が、出生後の概日リズムの乱れなどにつながるという報告もあり、生体レベルでの概日時計の発生を理解するには、「細胞レベルの内在性プログラム」と「環境要因」の関係も含めた統合的研究が必須になる。本計画では、概日時計の発生メカニズムを、マウス胚を用いた発生工学とイメージング技術を駆使して、細胞レベルから個体レベルまで一貫した解析系を用いて、統合的に理解することを目的としている。
これまでに、遺伝子変異ES細胞バンクを用いて、概日時計の周期決定メカニズムを担う鍵分子の探索を行った。まず、コントロール実験として,変異によって周期異常が出現することが分かっている遺伝子変異ES細胞をin vitroで分化誘導し,形成される概日時計の振動を解析した。その結果,これまでノックアウトマウスで報告されている周期異常と同様の変化を示すことが明らかになった。さらに、他の遺伝子変異ES細胞でも検討したところ,いくつかの遺伝子の変異でES細胞の分化誘導によって形成される概日リズム周期が異常になることを見いだした。
さらに、25年度は、概日時計形成が破綻する変異ES細胞株を取得することに成功し、RNA-seq等によるグローバル遺伝子発現解析などにより概日時計発生を担う鍵因子の同定に成功した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

概日時計の発生が破綻するような遺伝子変異ES細胞株を複数取得することに成功し、さらにこれらを用いたグローバルな遺伝子発現解析も、関連する研究課題であるJSTさきがけ研究の支援により可能になった。その結果、当初の予定より格段に研究が進展し、予想以上の成果を上げることができた。現在、その成果をまとめて論文投稿中である。

今後の研究の推進方策

研究の進展により、予定以上の研究内容の発展が可能になってきている。概日時計の発生と細胞分化制御の関連メカニズムの理解が進むことにより、さらに幅広い生命現象の理解が進み、疾患との関連研究にも進展が期待できる。26年度は、これまでの成果を論文として公表していくとともに、更なる新たな研究へ展開してくための基盤研究を進める。

  • 研究成果

    (10件)

すべて 2014 2013 その他

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 5件、 謝辞記載あり 1件) 学会発表 (5件) (うち招待講演 5件)

  • [雑誌論文] Cell and Tissue-autonomous development of the circadian clock in mouse embryos.2014

    • 著者名/発表者名
      Inada Y, Uchida H, Umemura Y, Nakamura W, Sakai T, Koike N, Yagita K.
    • 雑誌名

      FEBS Lett

      巻: 588 ページ: 459-465

    • DOI

      10.1016/j.febslet.2013.12.007

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Mammalian TIMELESS is involved in period determination and DNA damage-dependent phase advancing of the circadian clock.2013

    • 著者名/発表者名
      Engelen E, Janssens RC, Yagita K, Smits VA, van der Horst GT, Tamanini F
    • 雑誌名

      PLoS One

      巻: 8 ページ: e56623

    • DOI

      doi: 10.1371/journal.pone.0056623.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] An in vitro ES cell-based clock recapitulation assay model identifies CK2a as an endogenous clock regulator.2013

    • 著者名/発表者名
      Umemura Y, Yoshida J, Wada M, Tsuchiya Y, Minami Y, Watanabe H, Kondoh G, Takeda J, Inokawa H, Horie K, Yagita K*.
    • 雑誌名

      PLoS One

      巻: 8 ページ: e67241

    • DOI

      doi: 10.1371/journal.pone.0067241.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Regional circadian period difference in the suprachiasmatic nucleus of the mammalian circadian center.2013

    • 著者名/発表者名
      Koinuma S, Asakawa T, Nagano M, Furukawa K, Sujino M, Masumoto KH, Nakajima Y, Hashimoto S, Yagita K, Shigeyoshi Y.
    • 雑誌名

      Eur J Neurosci.

      巻: 38 ページ: 2832-41

    • DOI

      doi: 10.1111/ejn.12308.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Prolonged Bioluminescence Monitoring in Mouse ex vivo Bone Culture Revealed Persistent Circadian Rhythms in Articular Cartilages and Growth Plates.2013

    • 著者名/発表者名
      Okubo N, Minami Y, Fujiwara H, Umemura Y, Tsuchiya Y, Shirai Y, Oda R, Inokawa H, Kubo T, Yagita K*.
    • 雑誌名

      PLoS One

      巻: 8 ページ: e78306

    • DOI

      doi: 10.1371/journal.pone.0078306

    • 査読あり
  • [学会発表] Circadian Clock: A cell-autonomous time-keeping system in our body.

    • 著者名/発表者名
      Kazuhiro Yagita
    • 学会等名
      6th Asia Oceania Conference of Photobiology,
    • 発表場所
      Sydney
    • 招待講演
  • [学会発表] Misregulation of transcriptional program controlling the cellular differentiation resulted in disruption of the circadian clock development.

    • 著者名/発表者名
      八木田和弘
    • 学会等名
      第91回日本生理学会大会
    • 発表場所
      鹿児島
    • 招待講演
  • [学会発表] ES細胞を用いた概日時計のin vitro再現と分化制御機構との関連

    • 著者名/発表者名
      八木田和弘
    • 学会等名
      第36回日本分子生物学会
    • 発表場所
      神戸
    • 招待講演
  • [学会発表] MYC induced disruption of circadian clock development

    • 著者名/発表者名
      八木田和弘
    • 学会等名
      第86回日本生化学会
    • 発表場所
      横浜
    • 招待講演
  • [学会発表] 体内時計はいつ動き出すか

    • 著者名/発表者名
      八木田和弘
    • 学会等名
      第14回日本抗加齢医学会
    • 発表場所
      横浜
    • 招待講演

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公開日: 2015-05-28  

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