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2012 年度 実績報告書

網膜視細胞の細胞運命決定機構の解析

研究課題

研究課題/領域番号 23390074
研究機関大阪大学

研究代表者

古川 貴久  大阪大学, たんぱく質研究所, 教授 (50260609)

研究期間 (年度) 2011-04-01 – 2014-03-31
キーワード中枢神経系 / 網膜 / 細胞運命 / 光受容体 / 遺伝子制御
研究概要

脊椎動物の中枢神経系における共通前駆細胞から、細胞運命が決定される分子メカニズムはいまだに明らかになっていない。申請者は、転写因子Otx2が視細胞の運命決定因子であることを報告し解析を行ってきた。最近、申請者はOtx2転写制御の視細胞エンハンサー領域を同定することに成功した。さらに、網膜前駆細胞において転写因子RaxがOtx2エンハンサーを活性化する因子であることを見出した。本提案ではRax-EGFP、Otx2-mCherryのノックインマウスを作製し、網膜スライスのライブイメージングで視細胞の運命決定機構を解明する。また、視細胞の運命を安定化する転写リプレッサーBlimp1とそれに結合するヒストンメチルトランスフェレースG9aの視細胞運命決定における機能および人の視力に重要な錐体視細胞の発生機構を解析する。
申請者は最近、ヒストンメチルトランスフェレースG9aが網膜に比較的強く発現することを見出した。G9aのノックアウトマウスは胎生致死であることから、G9aの神経系発生における機能を明らかにするために、G9aの網膜特異的細胞コンディショナルノックアウト(CKO)マウスを作製し解析した。G9a CKOマウス網膜では、H3K9のメチル化がほとんど消失し、網膜神経細胞は分化したものの、分化した神経細胞に前駆細胞特異的な遺伝子群が発現し、それによって細胞死を起こすことを見出した。さらに、網膜視細胞特異的なCKOマウスを作製し解析したところ、網膜全体のCKOとは異なり成熟神経細胞の細胞死のみが認められた。これによってG9aによるH3K9のメチル化は、修飾が行われる網膜前駆細胞で作用するのではなく、分化後に不必要な遺伝子発現を抑えることによって機能することを見出し論文として報告した。この成果は、神経細胞の発生と維持に、エピジェネティックな制御機構による細胞記憶が重要であることを示した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

研究実績の概要で述べたように、研究実施計画で計画した3項目のうち2項目は研究の成果が順調にあがり、ともに論文として報告した。Rax-EGFP、Otx2-mCherryのノックインマウスマウス作製もOtx2-mCherryマウスは作製済みであり、Rax-EGFPもキメラマウス作製中の状況であることから、おおむね計画が順調に達成されていると考えられる。

今後の研究の推進方策

申請者は、脊椎動物の中枢神経系における共通前駆細胞(common progenitor)からの細胞運命決定メカニズムを解明するために、引き続きノックインマウスを用いて、Rax, Otx2といった視細胞運命決定の鍵となる蛋白質の解析を行い、網膜前駆細胞から視細胞への運命決定のメカニズムを解明していく。さらに、その知見をいかし、視力を司る錐体視細胞の発生と生存の機構解明を進めるとともに、再生医学や遺伝子治療の基盤作りに貢献していく。

  • 研究成果

    (21件)

すべて 2013 2012

すべて 雑誌論文 (8件) (うち査読あり 8件) 学会発表 (12件) (うち招待講演 4件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] ropisms of AAV for subretinal delivery to the neonatal mouse retina and its application for in vivo rescue of developmental photoreceptor disorders.2013

    • 著者名/発表者名
      Watanabe S
    • 雑誌名

      PLoS One

      巻: 8 ページ: e54146

    • DOI

      doi: 10.1371/journal.pone.0054146

    • 査読あり
  • [雑誌論文] G9a histone methyltransferase activity in retinal progenitors is essential for proper differentiation and survival of mouse retinal cells.2012

    • 著者名/発表者名
      Katoh K
    • 雑誌名

      J Neurosci

      巻: 32 ページ: 17658-17670

    • DOI

      doi: 10.1523/JNEUROSCI.1869-12. 2012

    • 査読あり
  • [雑誌論文] BAC-Dkk3-EGFP Transgenic Mouse: An In Vivo Analytical Tool for Dkk3 Expression2012

    • 著者名/発表者名
      Muranishi Y
    • 雑誌名

      J Biomed Biotechnol

      巻: 2012 ページ: 973140

    • DOI

      doi: 10.1155/2012/973140

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Depolarizing Bipolar Cell Dysfunction due to a Trpm1 Point Mutation.2012

    • 著者名/発表者名
      Peachey NS
    • 雑誌名

      J Neurophysiol

      巻: 108 ページ: 2442-2451

    • DOI

      doi:10.1152/jn. 00137.2012

    • 査読あり
  • [雑誌論文] NeuroD1 is required for survival of photoreceptors but not pinealocytes: Results from targeted gene deletion studies.2012

    • 著者名/発表者名
      Ochocinska MJ
    • 雑誌名

      J Neurochem

      巻: 123 ページ: 44-59

    • DOI

      doi:10.1111/j.1471-4159. 2012.07870.x

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Intense physiological light upregulates vascular endothelial growth factor and enhances choroidal neovascularization via peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator-1α in mice.2012

    • 著者名/発表者名
      Ueta T
    • 雑誌名

      Arterioscler Thromb Vasc Bio

      巻: 32 ページ: 1366-1371

    • DOI

      doi:10.1161/ATVBAHA.112.248021.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] OBIF, an osteoblast induction factor, plays an essential role in bone formation in association with osteoblastogenesis.2012

    • 著者名/発表者名
      Mizuhashi K
    • 雑誌名

      Dev Growth Differ

      巻: 54 ページ: 478-480

    • DOI

      doi:10.1111/j.1440-169X.2012.01333.x.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Glutathione peroxidase 4 is required for maturation of photoreceptor cells.2012

    • 著者名/発表者名
      Ueta T
    • 雑誌名

      J Biol Chem

      巻: 287 ページ: 7675-7682

    • DOI

      doi:10.1074/jbc. M111.335174.

    • 査読あり
  • [学会発表] G9aヒストンメチルトランスフェレースによるエピジェネティック制御のマウス網膜発生における役割2012

    • 著者名/発表者名
      古川貴久
    • 学会等名
      第35回日本分子生物学会
    • 発表場所
      福岡国際会議場
    • 年月日
      20121211-20121211
  • [学会発表] AAVベクターの血清型による網膜標的細胞の特異性の比較とCrx欠失マウスのレスキューへの応用2012

    • 著者名/発表者名
      古川貴久
    • 学会等名
      第5回 Retina Research Meeting
    • 発表場所
      東京医療センター
    • 年月日
      20121208-20121208
  • [学会発表] 網膜の発生と機能の基礎研究‐失明克服にむけて‐2012

    • 著者名/発表者名
      古川貴久
    • 学会等名
      第30回大阪科学賞表彰式・記念講演
    • 発表場所
      大阪科学技術センター
    • 年月日
      20121129-20121129
    • 招待講演
  • [学会発表] Morphogenesis of vertebrate retinal photoreceptor cells2012

    • 著者名/発表者名
      Takahisa Furukawa
    • 学会等名
      IPR International Symposium2012
    • 発表場所
      千里阪急ホテル
    • 年月日
      20121122-20121122
  • [学会発表] An important role of epigenetic gene regulation by G9a histone methyltransferase in mouse retinal development2012

    • 著者名/発表者名
      古川貴久
    • 学会等名
      第7回発生・細胞生物学コース
    • 発表場所
      京都大学医学部
    • 年月日
      20121116-20121116
  • [学会発表] Molecular control of vertebrate retinal developmentMolecular2012

    • 著者名/発表者名
      Takahisa Furukawa
    • 学会等名
      The Max Planck Institute of Molecular Cell Biology and Genetics (MPI-CBG) Seminar
    • 発表場所
      Max Planck Institute, Dresden, Germany
    • 年月日
      20120726-20120726
    • 招待講演
  • [学会発表] 網膜視細胞を救うために2012

    • 著者名/発表者名
      古川貴久
    • 学会等名
      日本網膜色素変性症協会(JRPS)長野県支部医療講演会
    • 発表場所
      野沢会館, 長野県佐久平市
    • 年月日
      20120624-20120624
    • 招待講演
  • [学会発表] 網膜視細胞を救うために2012

    • 著者名/発表者名
      古川貴久
    • 学会等名
      日本網膜色素変性症協会(JRPS)群馬県支部医療講演会
    • 発表場所
      群馬県社会福祉総合センター, 群馬県前橋市
    • 年月日
      20120623-20120623
    • 招待講演
  • [学会発表] RAX Homeoprotein and NOTCH-HES Signaling Regulate Otx2 Expression in Embryonic Retinal Photoreceptor Cell Fate Determination2012

    • 著者名/発表者名
      Takahisa Furukawa
    • 学会等名
      The Association for Research in Vision and Ophthalmology(ARVO)2012
    • 発表場所
      Convention Center, Fort Lauderdale, USA
    • 年月日
      20120508-20120508
  • [学会発表] Presynaptic Dystroglycan-pikachurin Complex Regulates The Proper Synaptic Connection Between Photoreceptor And Bipolar Cells2012

    • 著者名/発表者名
      Takahisa Furukawa
    • 学会等名
      The Association for Research in Vision and Ophthalmology(ARVO)2012
    • 発表場所
      Convention Center, Fort Lauderdale, USA
    • 年月日
      20120506-20120506
  • [学会発表] Molecular control of photoreceptor synapse development2012

    • 著者名/発表者名
      Takahisa Furukawa
    • 学会等名
      Gordon Research Conference on Visual System Development
    • 発表場所
      Colby-Sawyer College, New London, USA
    • 年月日
      2012-08-20
  • [学会発表] A functional role of trpm1 retinal on-bipolar transduction channel in relation with human diseases2012

    • 著者名/発表者名
      Takahisa Furukawa
    • 学会等名
      International Society for Eye Research (ISER) 2012
    • 発表場所
      Maritim Hotel, Berlin, Germany
    • 年月日
      2012-07-24
  • [図書] Roles of let-7 family miRNAs in development and differentiation, MicroRNA let-7: Role in Human Diseases and Drug Discovery2012

    • 著者名/発表者名
      Sanuki R
    • 総ページ数
      125-144
    • 出版者
      Nova Science Publishers

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公開日: 2014-07-24  

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