炎症と血圧制御に関る臓器間クロストークを担う成長因子ミッドカインの作用機構の解明

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 23390078
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 門松 健治 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (80204519)
• 研究分担者: 武井 佳史 名古屋大学, 医学系研究科, 准教授 (70362233) ; 岸田 聡 名古屋大学, 医学系研究科, 助教 (20402563)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: 成長因子 / ミッドカイン / 血圧 / 受容体

研究概要

血管内皮と臓器間相関の2つに着目して、成長因子MKの細胞内シグナルを解明することを目的とした。MKの細胞結合阻害活性をもつRNAアプタマー、抗MKモノクローナル抗体の開発に成功した。これらは強い抗腫瘍活性を示した。また、MKの下流でH1FXなどの分子がダイナミックに動くことを明らかにした。さらに、NOS阻害剤による血管内皮細胞傷害を介した高血圧モデルにおいてMK欠損マウスに高血圧が生じないことを発見した。その基盤として血管弛緩因子EETの産生をMKが抑制することを明らかにした。A2ARはCYP450を活性化しEETs産生を亢進させるが、MKは専らこの系を抑制することが考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] A new tumorsphere culture condition restores potentials of self-renewal and metastasis of primary neuroblastoma in a mouse neuroblastoma model (2014)
  • 著者名/発表者名: Cao D, Kishida S, Huang P, Mu P, Tsubota S, Mizuno M, Kadomatsu K
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9(1) ページ: e86813
  • DOI: 10.1371/journal.pone
  • 査読あり
• [雑誌論文] Midkine : an emerging target of drug development for treatment of multiple diseases (2014)
  • 著者名/発表者名: Muramatsu T, Kadomatsu K
  • 雑誌名: Br J Pharmacol 巻: 171(4) ページ: 811-813
  • DOI: 10.1111/bph.12571
  • 査読あり
• [雑誌論文] Therapeutic potential of midkine in cardiovascular disease (2014)
  • 著者名/発表者名: Kadomatsu K, Bencsik P, Görbe A, Csonka C, Sakamoto K, Kishida S, Ferdinandy P
  • 雑誌名: Br J Pharmacol 巻: 171(4) ページ: 936-944
  • DOI: 10.1111/bph.12537
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of midkine in neuroblastoma tumourigenesis (2014)
  • 著者名/発表者名: Kishida S, Kadomatsu K
  • 雑誌名: Br J Pharmacol 巻: 171(4) ページ: 896-904
  • DOI: 10.1111/bph.12442
  • 査読あり
• [雑誌論文] Midkine overcomes neurite outgrowth inhibition of chondroitin sulfate proteoglycan without glial activation and promotes functional recovery after spinal cord injury (2013)
  • 著者名/発表者名: Muramoto A, Imagama S, Natori T, Wakao N, Ando K, Tauchi R, Hirano K, Shinjo R, Matsumoto T, Ishiguro N, Kadomatsu K
  • 雑誌名: Neurosci Lett 巻: 550 ページ: 150-155
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2013.06.025
  • 査読あり
• [雑誌論文] The heparin-binding growth factor midkine : the biological activities and candidate receptors (2013)
  • 著者名/発表者名: Kadomatsu K, Kishida S, Tsubota S
  • 雑誌名: J Biochem 巻: 153(6) ページ: 511-521
  • DOI: 10.1093/jb/mvt035
  • 査読あり
• [雑誌論文] Midkine promotes neuroblastoma through Notch2 signaling (2013)
  • 著者名/発表者名: Kishida S, Mu P, Miyakawa S, Fujiwara M, Abe T, Sakamoto K, Onishi A, Nakamura Y, Kadomatsu K
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 73(4) ページ: 318-327
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-12-3070
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deficiency of growth factor midkine exacerbates necrotizing glomerular injuries in progressive glomerulonephritis (2013)
  • 著者名/発表者名: Kojima H, Kosugi T, Sato W, Sato Y, Maeda K, Kato N, Kato K, Inaba S, Ishimoto T, Tsuboi N, Matsuo S, Maruyama S, Yuzawa Y, Kadomatsu K
  • 雑誌名: Am J Pathol 巻: 182(2) ページ: 410-419
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2012.10.016
  • 査読あり
• [雑誌論文] Midkine in the pathology of cancer, neural disease, and inflammation (2012)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto K, Kadomatsu K
  • 雑誌名: Pathol Int 巻: 62(7) ページ: 445-455
  • DOI: 10.1111/j.1440-1827.2012.02815.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Midkine inhibits inducible regulatory T cell differentiation by suppressing the development of tolerogenic dendritic cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Sonobe Y, Li H, Jin S, Kishida S, Kadomatsu K, Takeuchi H, Mizuno T, Suzumura A
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 188(6) ページ: 2602-2611
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1102346
  • 査読あり
• [雑誌論文] A single intracoronary injection of midkine reduces ischemia/reperfusion injury in Swine hearts : a novel therapeutic approach for acute coronary syndrome (2011)
  • 著者名/発表者名: Ishiguro H, Horiba M, Takenaka H, Sumida A, Opthof T, Ishiguro YS, Kadomatsu K, Murohara T, Kodama I
  • 雑誌名: Front Physiol 巻: 2 ページ: 27
  • DOI: 10.3389/fphys.2011.00027.Epub2011Jun23
  • 査読あり
• [学会発表] Midkine : at the intersection of neurobiology and cancer (2012)
  • 著者名/発表者名: Kadomatsu, K
  • 学会等名: Excellence in midkine research conference
  • 発表場所: Istanbul, Turkey
  • 年月日: 20120628-30
• [学会発表] サイトカイン, ケモカインとがん モーニングレクチャー (2011)
  • 著者名/発表者名: 門松健治
  • 学会等名: 第70回日本癌学会総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場名古屋市
  • 年月日: 2011-10-04
• [図書] Midkine and chemoresistance in cancers. Midkine: From Embryogenesis to Pathogenesis and Therapy (2012)
  • 著者名/発表者名: Takei Y, Kadomatsu K
  • 総ページ数: 319(225-236)
  • 出版者: Springer
• [図書] Vascular restenosis and midkine. Midkine and chemoresistance in cancers. Midkine: From Embryogenesis to Pathogenesis and Therapy (2012)
  • 著者名/発表者名: Kadomatsu K
  • 総ページ数: 319(125-130)
  • 出版者: Springer
• [備考] 名古屋大学大学院医学系研究科分子生物学
  • URL: http://www.med.nagoya-u.ac.jp/biochem/
• [産業財産権] エポキシエイコサトリエン酸関連疾患の予防又は治療 (2012)
  • 発明者名: 門松健治, 佐藤和一, 佐藤由香
  • 権利者名: 名古屋大学
  • 産業財産権種類: 特願
  • 産業財産権番号: 2012-147435
  • 出願年月日: 2012-06-29
• [産業財産権] ヒトミッドカインに対するモノクローナル抗体 (2012)
  • 発明者名: 門松健治, 岸田聡, 小野健一郎, 八木香澄
  • 権利者名: 名古屋大学, 株式会社医学生物学研究所
  • 産業財産権種類: 特願
  • 産業財産権番号: 2012-168637
  • 出願年月日: 2012-07-30
• [産業財産権] ミッドカインに対するアプタマー及びその用途 (2012)
  • 発明者名: 宮川伸, 藤原将寿, 中村義一, 門松健治,牟萍
  • 権利者名: 名古屋大学, 株式会社リボミック
  • 産業財産権種類: 特願
  • 産業財産権番号: 2012-255588
  • 出願年月日: 2012-11-21