新規アルツハイマー病標的膜タンパク質が誘導する成熟神経細胞の死の研究

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23390079
• 研究機関: 公益財団法人先端医療振興財団
• 研究代表者: 星 美奈子 公益財団法人先端医療振興財団, その他部局等, 研究員 (30374010)
• 研究分担者: 大西 隆之 公益財団法人先端医療振興財団, その他部局等, 研究員 (30418959) ; 柿田 明美 新潟大学, 脳研究所, 教授 (80281012)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: 認知症 / 神経細胞死 / 構造異常 / カルシウム / ミトコンドリア / タウ

研究概要

アルツハイマー病（AD）ではアミロイドβ（Aβ）が凝集し異常構造体を形成し、神経毒性を獲得する。代表者らは、患者脳より世界で初めて、神経細胞死の直接原因となる異常構造体「アミロスフェロイド（ASPD）」の単離に成功（Noguchi et al, JBC2009）、さらに最近、ASPD毒性の標的分子として、新たな成熟神経細胞にのみ発現するシナプス膜タンパク質を同定した。本研究の目的は、この新規標的分子の機能を解明し、ASPDによる標的分子の障害がアルツハイマー病発症の分子病態を説明しうるかを、動物個体、患者脳、成熟神経細胞を用いて総合的に検証する。そのため以下３つの課題達成を目指した。
最終年度の成果として、標的分子の中枢神経特異的ノックアウトを作製したが、この個体では神経が形成されないことから、新たにウィルスベクターにmiRNAを入れたところ、ASPDによる標的分子の阻害と同様に神経細胞死が起こることを示し、細胞を使ったキネティクスの解析結果と合わせて、標的分子がASPDの作用点であることを示した（課題１）。患者脳では標的分子が減少することを組織染色及びin situで示した（課題２）。また、ASPDは標的分子の機能を阻害することで異常なカルシウム流入を神経細胞に起こし、ミトコンドリアの異常及びタウの異常を起こして、神経細胞死を誘導することを明らかにした（課題３）。
上記により、当初計画をしていた全ての課題を達成した。さらに、今までは説明が出来なかったAD脳において神経細胞が損傷される原因とその機序について、初めて明快な説明が可能となり、論文をNat Communicationsに投稿した。また、新たな知財も出願している。さらに、ASPD標的分子が、新規の創薬標的となりうることが示され、新たな創薬への基盤を呈示することが出来た。

現在までの達成度 (区分)

理由

25年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

25年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] The kick-in system: a novel rapid knock-in strategy (2014)
  • 著者名/発表者名: Tomonoh Y, Deshimaru M, Araki K, Miyazaki Y, Arasaki T, Tanaka Y, Kitamura H, Mori F, Wakabayashi K, Yamashita S, Saito R, Ihoh M, Uchida T, Yamada J, Migita K,, Ueno S, Kitaura H, Kakita A, Lossin C, Takano Y, Hirose S
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9 ページ: e88549
  • DOI: 10.1371
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hypertrophic pachymeningitis: significance of myeloperoxidase anti-neutrophil cytoplasmic antibody (2014)
  • 著者名/発表者名: Yokoseki A, Saji E, Arakawa M, Kosaka T, Hokari M, Toyoshima Y, Okamoto K, Takeda S, Sanpei K, Kikuchi H, Hirohata S, Akazawa K, Kakita A, Takahashi H, Nishizawa M, Kawachi I
  • 雑誌名: Brain 巻: 137 ページ: 520-536
  • DOI: 10.1093
  • 査読あり
• [雑誌論文] Co-localization of Bunina bodies and TDP-43 inclusions in lower motor neurons in amyotrophic lateral sclerosis (2014)
  • 著者名/発表者名: Mori F, Kakita A, Takahashi H, Wakabayashi K
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: 34 ページ: 71-76
  • DOI: 10.1111
  • 査読あり
• [雑誌論文] ALS-associated protein FIG4 is localized in Pick and Lewy bodies, and neuronal nuclear inclusions in polyglutamine and intranuclear inclusion body diseases (2014)
  • 著者名/発表者名: Kon T, Mori F, Yanji F, Miki Y, Toyoshima Y, Yoshida M, Sasaki H, Kakita A, Takahashi H, Wakabayashi K
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: 34 ページ: 19-26
  • DOI: 10.1111
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased L1 retrotransposition in the neuronal genome in schizophrenia (2014)
  • 著者名/発表者名: Bundo M, Toyoshima M, Ueda J, Nemoto-Miyauchi T, Sunaga F, Toritsuka M, Ikawa D, Kakita A, Okada Y, Akamatsu W, Kato M, Okano H, Kasai K, Kishimoto T, Nawa H, Yoshikawa T, Kato T, Iwamoto K
  • 雑誌名: Neuron 巻: 81 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1016
  • 査読あり
• [雑誌論文] Argyrophilic grains are reliable disease-specific features of corticobasal degeneration (2014)
  • 著者名/発表者名: Tatsumi S, Mimuro M, Iwasaki Y, Takahashi R, Kakita A, Takahashi H, Yoshida M
  • 雑誌名: J Neuropathol Exp Neurol 巻: 73 ページ: 30-38
  • DOI: 10.1097
  • 査読あり
• [雑誌論文] Valosin-containing protein immunoreactivity in tauopathies, synucleinopathies, polyglutamine diseases and intranuclear inclusion body disease. (2013)
  • 著者名/発表者名: Mori F, Tanji K, Toyoshima Y, Sasaki H, Yoshida M, Kakita A, Takahashi H, Wakabayashi K
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: 33 ページ: 633-644
  • DOI: 10.1111
  • 査読あり
• [雑誌論文] Decreased number of Gemini of coiled bodies and U12 snRNA level in amyotrophic lateral sclerosis (2013)
  • 著者名/発表者名: Ishihara T, Ariizumi Y, Shiga A, Tan C-F, Sato T, Miki Y, Yokoo M, Fujino T, Koyama A, Yokoseki A, Nishizawa M, Kakita A, Takahashi H, Onodera O
  • 雑誌名: Hum Mol Genet 巻: 22 ページ: 4136-4147
  • DOI: 10.1093
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sporadic ALS with compound heterozygous mutations in the SQSTM1 gene. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shimizu H, Yokoseki A, Shiga A, Toyoshima Y, Arakawa K, Sekine Y, Shimohata T, Ikeuchi T, Nishizawa M, Kakita A, Onodera O, Takahashi H
  • 雑誌名: Acta Neuropathol 巻: 126 ページ: 453-459
  • DOI: 10.1007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Surgical pathologic features of cerebral cortical lesions taken from 600 patients with intractable epilepsy (2013)
  • 著者名/発表者名: Kakita A
  • 雑誌名: Brain Dev 巻: 35 ページ: 793-801
  • DOI: 10.1016
  • 査読あり
• [雑誌論文] MRIで髄膜造影を呈し脳生検で診断した脳アミロイドβ関連血管炎の１例 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小池佑佳、大内東香、佐藤朋江、新保淳輔、佐藤晶、佐々木修、渋谷宏行、岡本浩一郎、柿田明美、五十嵐修一
  • 雑誌名: Brain and Nerve 巻: 65 ページ: 693-697
• [学会発表] How Does An Amyloid β-Protein Assembly Kill Mature Neurons In Alzheimer Disease Brain?
  • 著者名/発表者名: M. Hoshi
  • 学会等名: 6th Asian Aging Core for Longevity (AACL) conference in Kyoto (Aging Research Forum between Japan and Korea)
  • 発表場所: Kyoto
  • 招待講演
• [学会発表] 病態解明に基づくアルツハイマー病新規治療法の研究開発；基礎研究から大学発ベンチャーでの創薬へ
  • 著者名/発表者名: 星 美奈子
  • 学会等名: 第２８回老年精神医学会（日本大阪）
  • 発表場所: 大阪
  • 招待講演
• [学会発表] アルツハイマー病の根本治療を目指した新規治療法の研究開発
  • 著者名/発表者名: 星 美奈子
  • 学会等名: 第１３回日本蛋白質科学会年会(鳥取) ワークショップ：アミロイド凝集の統一的理解を目指してー分子から細胞の視点までーオーガナイザー：八木寿梓、茶谷絵理
  • 発表場所: 鳥取
  • 招待講演
• [学会発表] ASPDは新薬の標的となるか：アルツハイマー病新規治療法の研究開発
  • 著者名/発表者名: 星 美奈子
  • 学会等名: 日経バイオテクノロジー バイオファイナンスギルド講演会 「アルツハイマー病創薬の突破口」
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [学会発表] アルツハイマー病の根本治療を目指した研究開発；基礎研究から大学発ベンチャーでの創薬へ
  • 著者名/発表者名: 星 美奈子
  • 学会等名: 第５９回MACメディカル交流会
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [図書] てんかん原性の病理．第2章 てんかんの病因・病態生理．(In) 日本てんかん学会（編集）てんかん専門医ガイドブック．―てんかんにかかわる医師のための基礎知識― (2014)
  • 著者名/発表者名: 柿田明美
  • 総ページ数: 303
  • 出版者: 診断と治療社