Ｗｏｌｆｒａｍ症候群をモデルとした糖尿病におけるβ細胞不全のメカニズム解析

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 23390080
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 山口大学
• 研究代表者: 谷澤 幸生 山口大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (00217142)
• 研究分担者: 太田 康晴 山口大学, 医学部, 准教授 (60448280) ; 田部 勝也 山口大学, 医学部附属病院, 助教 (00397994) ; 田口 昭彦 山口大学, 医学部, 講師 (20634744)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: 糖尿病 / インスリン / アポトーシス / ストレス

研究概要

Wolfram 症候群はインスリン欠乏による糖尿病と視神経萎縮を主徴とする遺伝性疾患で、糖尿病は膵β細胞の細胞死による。主要な原因遺伝子としてWFS1 が同定されている。この遺伝子は２型糖尿病遺伝子でもあり、より一般的な糖尿病にも関わっている。今回の研究では、Wolfram症候群の日本での実態を明らかにした。また、β細胞死が起こる機序を遺伝子ノックアウトマウスを用いて研究した。この疾患のβ細胞死には小胞体ストレスが関わっていること、また、細胞死以前に機能的にも障害され、分泌顆粒の酸性化障害によることがわかった。小胞体ストレスによる細胞死のメカニズムや、β細胞機能と時計遺伝子の関わりも解明した。

研究成果

• [雑誌論文] Impairment of Visual Function and Retinal ER Stress Activation in Wfs1-Deficient Mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Bonnet Wersinger D., Benkafadar N., Jagodzinska J., Hamel C., Tanizawa Y., Lenaers G., Delettre C
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9(5) ページ: e97222
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0097222
  • 査読あり
• [雑誌論文] A sibling case of Wolfram syndrome with a novel mutation Y652X in WFS1 (2013)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki N., Fukawa K., Matsuo M., Urano M., Watanabe M., Ono Y., Tanabe K., Tanizawa Y., Ogata M., Ide R., Takizawa M., Nagata S., Osawa M., Uchigata Y., Saito K.
  • 雑誌名: Diabetology International
  • DOI: 10.1007/s13340-013-0145-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clock-controlled output gene Dbp is a regulator of Arnt/Hif-1 β gene expression in pancreatic islet β -cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakabayashi H., Ohta Y., Yamamoto M., Susuki Y., Taguchi A., Tanabe K., Kondo M.,Hatanaka M., Nagao Y., Tanizawa Y.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 434(2) ページ: 370-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of the unfolded protein response in primary acute myeloid leukemia cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Tanimura A., Yujiri T., Tanaka Y., Tanaka M., Mitani N., Nakamura Y., Ariyoshi K., Tanizawa Y
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 94(3) ページ: 300-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glucose and Fatty Acids Synergize to Promote B-Cell Apoptosis through Activation of Glycogen Synthase Kinase 3β Independent of JNK Activation (2011)
  • 著者名/発表者名: Tanabe K, Liu Y, Hasan SD, Martinez SC, Cras-Méneur C, Welling CM, Bernal-Mizrachi E, Tanizawa Y, Rhodes CJ, Zmuda E, Hai T, Abumrad NA, Permutt MA
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 6(4) ページ: e18146
  • 査読あり
• [雑誌論文] Wolfram syndrome 1 gene (WFS1) product localizes to secretory granules and determines granule acidification in pancreatic β-cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Hatanaka M, Tanabe K, Yanai A, Ohta Y, Kondo M, Akiyama M, Shinoda K, Oka Y, Tanizawa Y
  • 雑誌名: Hum Mol Genet 巻: 20(7) ページ: 1274-84
  • 査読あり
• [学会発表] Role of GSK3 in the development of β-cell failure (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanabe K., Nagao Y., Shiinoki-Amo K., Ma Permutt, Tanizawa Y
  • 学会等名: 第57回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 20140522-24
• [学会発表] 膵島炎症にたいする n-3PUFA の抑制効果とその発現機構の解明 (2014)
  • 著者名/発表者名: 椎木幾久子,田部勝也,永尾優子,秋山優,太田康晴,谷澤幸生
  • 学会等名: 第57回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 20140522-24
• [学会発表] 膵β 細胞でのアドデノメデュリンシグナルは小胞体ストレスに対して保護作用を示す (2014)
  • 著者名/発表者名: 末冨吏佐,秋山 優,太田康晴,中林容子,近藤 学,幡中雅行,谷澤幸生
  • 学会等名: 第57回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 第 57 回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 年月日: 20140522-24
• [学会発表] 膵 β 細胞特異的E4BP4 過剰発現マウスを用いた時計遺伝子を介する新たなインスリン分泌調節機構の解明 (2014)
  • 著者名/発表者名: 太田康晴,田口昭彦,中林容子,秋山 優,末冨吏佐,谷澤幸生
  • 学会等名: 第57回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 20140522-24
• [学会発表] 全エキゾーム解析による Wolfram 症候群の新たな原因遺伝子同定の試み (2014)
  • 著者名/発表者名: 田口昭彦,田部勝也,松永仁恵,太田康晴,細道一善,井ノ上逸朗,谷澤幸生
  • 学会等名: 第57回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 20140522-24
• [学会発表] GLUT4 調節因子DOC2b は aPKC により調節され個体糖恒常性を維持する (2014)
  • 著者名/発表者名: 野見山隆太,江本政広,福田尚文,松井久未子,坂根亜由子,三好 淳,佐々木卓也,谷澤幸生
  • 学会等名: 第87回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 福岡国際会議場
  • 年月日: 20140424-26
• [学会発表] 時計遺伝子DBP/E4BP4 による膵 β 細胞機能調節 (2014)
  • 著者名/発表者名: 田口昭彦,太田康晴,山本将義,薄 陽祐,中林容子,谷澤幸生
  • 学会等名: 第87回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 福岡国際会議場
  • 年月日: 20140424-26
• [学会発表] Clock-controlled output gene Dbp is a regulator of Arnt/Hif- 1β gene expression in pancreatic islet β-cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Tanizawa Y., Nakabayashi H., Ohta Y., Yamamoto M., Susuki Y., Taguchi A., Tanabe K., Kondo M., Hatanaka M., Nagao Y.
  • 学会等名: EASD ISLET STUDY GROUP ANNUAL MEETING 2013 (Beta-cell Regeneration and Genome Regulation)
  • 発表場所: Barcelona, Spain
  • 年月日: 20130927-29
• [学会発表] Clock-Controlled Output Gene Dbp is a Regulator of Arnt/Hif-1β Gene Expression in Pancreatic Islet β-Cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakabayashi H., Ohta Y., Yamamoto M., Susuki Y., Taguchi A., Tanabe K., Kondo M., Hatanaka M., Nagao Y., Tanizawa Y
  • 学会等名: 73th Annual Meeting and Scientific Sessions of the American Diabetes Association
  • 発表場所: Chicago, IL, USA
  • 年月日: 20130621-25
• [学会発表] SCF^<βTrC> and GSK3-mediated degr -adation of ATF4 is a pro-apoptotic mechanism in pancreatic beta cell under ER stress (2013)
  • 著者名/発表者名: Tanabe K., Nagao Y., Tanizawa Y
  • 学会等名: 第56回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: メルパルク熊本
  • 年月日: 20130516-18
• [学会発表] SNARE 関連蛋白質DOC2b の糖代謝への役割 (2013)
  • 著者名/発表者名: 野見山隆太,江本政広,福田尚文,松井久未子,坂根亜由子,三好 淳,佐々木卓也,谷澤幸生
  • 学会等名: 第56回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 熊本市民会館
  • 年月日: 20130516-18
• [学会発表] Gsk-3 modulates ER stress-induced apoptosis by regulating ATF4 protein stability in pancreatic β-cell (2013)
  • 著者名/発表者名: Nagao Y., Tanabe K., Hatanaka M., Nakabayashi H., Ohta Y., Emoto M., Tanizawa Y
  • 学会等名: 第56回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 熊本ホテルキャッスル
  • 年月日: 20130516-18
• [学会発表] 膵 β 細胞において時計遺伝子 DBP と E4BP4 は ARNT の発現を抑制する (2013)
  • 著者名/発表者名: 中林容子,太田康晴,山本将義,薄 陽祐,谷澤幸生
  • 学会等名: 第56回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 熊本ホテルキャッスル
  • 年月日: 20130516-18
• [学会発表] 膵 β 細胞特異的 E4BP4 過剰発現マウスを用いた DBP 及び E4BP4 の膵 β細胞機能における役割の解明 (2013)
  • 著者名/発表者名: 太田康晴,中林容子,近藤 学,谷澤幸生
  • 学会等名: 第56回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 熊本ホテルキャッスル
  • 年月日: 20130516-18
• [学会発表] Rac1 and its novel effector regulate insulin stimulated glucose transport (2013)
  • 著者名/発表者名: Emoto M., Fukuda N., Nomiyama R., Yamada K., Tanizawa Y
  • 学会等名: 第56回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 熊本ホテルキャッスル
  • 年月日: 20130516-18
• [学会発表] Molecular pathophysiol -ogy of beta-cell failure in diabetes mellitus (2013)
  • 著者名/発表者名: Tanizawa Y
  • 学会等名: The 26th Spring Congress of Korean Diabetes Association / The 1st Korea-Japan Diabetes Forum
  • 発表場所: ICC Jeju, Korea
  • 年月日: 20130510-11
• [学会発表] Both quantitative and qualitative abnormalities of beta-cells in patients with Wolfram syndrome (2013)
  • 著者名/発表者名: Tanizawa Y
  • 学会等名: Beta Cell Workshop 2013 Kyoto (Abstract 3P)
  • 発表場所: Kyoto International Conference Center, Japan
  • 年月日: 20130423-26
• [学会発表] Clock-controlled output gene Dbp is a regulator of Arnt/Hif-1β gene expression in pancreatic islet β-cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Ohta Y., Nakabayashi H., Tanabe K., Tanizawa Y
  • 学会等名: Keystone Symposia Molecular Clockworks and the Regulation of Cardio-Metabolic Function
  • 発表場所: Snowbird Resort - Snowbird, Utah USA
  • 年月日: 20130403-07
• [学会発表] Role of Gsk-3β βin the Development of β-Cell Failure (2012)
  • 著者名/発表者名: Tanabe K., Tanizawa Y
  • 学会等名: The 4th Scientific Meeting of the Asian Association for the Study of Diabetes, 9th International Diabetes Federation Western Pacific Region Congress
  • 発表場所: Kyoto International Conference Center, Japan
  • 年月日: 20121124-27
• [学会発表] GSK3-SCF^<βTrCP> Modulates ER Stress-Induced Apoptosis by Targeting ATF4 for Ubiquitination and Degradation in Pancreatic β-Cell (2012)
  • 著者名/発表者名: Nagao Y., Tanabe K., Hatanaka M., Emoto M., Tanizawa Y.
  • 学会等名: The 4 th Scientific Meeting of the Asian Association for the Study of Diabetes, 9 th International Diabetes Federation Western Pacific Region Congress
  • 発表場所: Kyoto International Conference Center, Japan
  • 年月日: 20121124-27
• [学会発表] Coock-Controlled Output Gene Dbp is a Regulator of Arnt/Hif-1βGene Expression in Pancreatic Islet β-Cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakabayashi H., Ohta Y., Yamamoto M., Susuki Y., Tanabe K., Kondo M., Hatanaka M., Nagao Y., Tanizawa Y.
  • 学会等名: The 4th Scientific Meeting of the Asian Association for the Study of Diabetes, 9th International Diabetes Federation Western Pacific Region Congress
  • 発表場所: Kyoto International Conference Center, Japan
  • 年月日: 20121124-27
• [学会発表] Adrenomedullin is Induced by ER Stress and Protects β-Cells as Endogenous Antiapoptotic Substance in Islets (2012)
  • 著者名/発表者名: Ohta Y., Nakabayashi H., Kondo M., Hatanaka M., Tanabe K., Tanizawa Y.
  • 学会等名: The 4th Scientific Meeting of the Asian Association for the Study of Diabetes, 9th International Diabetes Federation Western Pacific Region Congress
  • 発表場所: Kyoto International Conference Center, Japan
  • 年月日: 20121124-27
• [学会発表] 糖尿病における β 細胞不全の分子機構 (2012)
  • 著者名/発表者名: 谷澤幸生
  • 学会等名: 第62回日本体質医学会総会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 20121103-04
• [学会発表] WFS1 Protein Regulates Insulin Granule Exocytosis via Maintenance of Intragranular Acidification and Modulation of the SNARE Proteins (2012)
  • 著者名/発表者名: Kondo M., Hatanaka M., Tanabe K, Ohta Y., Tanizawa Y
  • 学会等名: 72th Annual Meeting and Scientific Sessions of the American Diabetes Association
  • 発表場所: Philadelphia, Pennsyl -vania, USA
  • 年月日: 20120608-12
• [学会発表] A SNARE Protein p34 Regulates the Intracellular Sequestration of GLUT4 Vesicles in Adipocytes (2012)
  • 著者名/発表者名: Matsui K., Emoto M., Fukuda N., Nomiyama R., Tanizawa Y
  • 学会等名: 72th Annual Meeting and Scientific Sessions of the American Diabetes Association
  • 発表場所: Philadelphia, Pennsyl -vania, USA
  • 年月日: 20120608-12
• [学会発表] GSK-3 enhances ER stress-induces apoptosis by regulation of ATF4 protein stability in pancreatic β-cells (2012)
  • 著者名/発表者名: 田部勝也,永尾優子,谷澤幸生
  • 学会等名: 第55回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 20120517-19
• [学会発表] WFS1 遺伝子と糖尿病 (2012)
  • 著者名/発表者名: 太田康晴,田部勝也,松永仁恵,近藤 学,中林容子,谷澤幸生
  • 学会等名: 第55回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 20120517-19
• [学会発表] t-SNARE であるSNAP29 は GULT4 小胞のインスリン感受性コンパートメントを形成し維持する (2012)
  • 著者名/発表者名: 松井久未子,江本政広,福田尚文,野見山隆太,谷澤幸生
  • 学会等名: 第55回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 20120517-19
• [学会発表] 膵 β 細胞において時計遺伝子 E4bp4 と Dbp は Arnt の発現を制御する (2012)
  • 著者名/発表者名: 中林容子,太田康晴,山本将義,薄 陽祐,田部勝也,近藤 学,幡中雅行,永尾陽子,谷澤幸生
  • 学会等名: 第55回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 第 55 回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 年月日: 20120517-19
• [学会発表] W fs 1 欠損マウスにおけるインスリン分泌動態の解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 近藤 学,幡中雅行,田部勝也,太田康晴,谷澤幸生,岡 芳知
  • 学会等名: 第55回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 20120517-19
• [学会発表] 断面調査に基づく Wolfram 症候群の実態解明 (2012)
  • 著者名/発表者名: 松永仁恵,田部勝也,太田康晴,奥屋 茂,和田安彦,中尾雄三,山田祐一郎,雨宮伸,杉原茂孝,岡 芳知,谷澤幸生
  • 学会等名: 第55回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 20120517-19
• [学会発表] 小胞体ストレス応答調節におけるセリン・スレオニンキナーゼ GSK-3の役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: 永尾優子,田部勝也,幡中雅行,中林容子,近藤 学,太田康晴,江本政広,谷澤幸生
  • 学会等名: 第55回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 20120517-19
• [学会発表] SNARE 関連蛋白DOC2b による糖代謝調節 (2012)
  • 著者名/発表者名: 福田尚文,江本政広,野見山隆太,松井久未子,坂根亜由子,三好 淳,佐々木卓也,谷澤幸生
  • 学会等名: 第55回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 20120517-19
• [学会発表] セリン・スレオニンキナーゼGSK-3 は ATF4 を抑制的に調節する (2012)
  • 著者名/発表者名: 永尾優子,田部勝也,幡中雅行,中林容子,近藤 学,太田康晴,江本政広,谷澤幸生
  • 学会等名: 第85回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 20120419-21
• [学会発表] シンポジウム7小胞体ストレスと内分泌代謝疾患 : Glycogen synthase kinase-3(Gsk-3) (2012)
  • 著者名/発表者名: 田部勝也,谷澤幸生
  • 学会等名: 第85回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 20120419-21
• [学会発表] SNARE関連蛋白 DOC2b による糖代謝調節 (2012)
  • 著者名/発表者名: 野見山隆太,江本政広,福田尚文,松井久未子,佐々木卓也,谷澤幸生
  • 学会等名: 第24回分子糖尿病学シンポジウム
  • 発表場所: 品川インターシティ
  • 年月日: 2012-12-08
• [学会発表] Pioglitazone Prevents ER Stress-induced Beta-cell Death via Adrenomedullin Expression (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohta Y., Nakabayashi H., Tanabe K., Kondo M., Tanizawa Y
  • 学会等名: The 16th Japan-Korea Symposium on Diabetes Mellitus
  • 発表場所: Urayasu, Japan
  • 年月日: 20111021-22
• [学会発表] The Cross Sectional Analysis on Genetic and Clinical Features of Japanese Patients (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsunaga K., Tanabe K., Ohta Y., Okuya S., Tanizawa Y
  • 学会等名: The 16th Japan-Korea Symposium on Diabetes Mellitus
  • 発表場所: Urayasu, Japan
  • 年月日: 20111021-22
• [学会発表] Pioglitazone induces islet adreno -medullin expression and attenuates beta-cell ER stress (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohta Y., Kondo M., Hatanaka M., Tanabe K., Yamamoto M., Nakabayashi H., Tanizawa Y
  • 学会等名: The 3th Scientific Meeting of the Asian Association for the Study of Diabetes
  • 発表場所: Beijing, China
  • 年月日: 20110722-24
• [学会発表] Genetic and acquired factors determining natural history of type 2 diabetes mellitus (2011)
  • 著者名/発表者名: Tanizawa Y
  • 学会等名: The 3th Scientific Meeting of the Asian Association for the Study of Diabetes
  • 発表場所: Beijing, China
  • 年月日: 20110722-24
• [学会発表] The cross sectional analysis on genetic and clinical features of Japanese patient with Wolfram syndrome (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsunaga K., Tanabe K., Ohta Y., Okuya S., Tanizawa Y
  • 学会等名: The 3th Scientific Meeting of the Asian Association for the Study of Diabetes
  • 発表場所: Beijing, China
  • 年月日: 20110722-24
• [学会発表] GLUT4小胞は CLIP170 を介して微小管からアクチンへ移動する (2011)
  • 著者名/発表者名: 江本政広,松井久未子,河村由紀江,福田尚文,山田恭子,谷澤幸生
  • 学会等名: 第54回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: ロイトン札幌
  • 年月日: 20110519-21
• [学会発表] Roles of Wolfram Syndrome 1 Gene Product (WFS1) on Beta Cell Function and its Adaptation to increased Insulin Demand (2011)
  • 著者名/発表者名: Tanabe K.,Tanizawa Y
  • 学会等名: 第54回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: ロイトン札幌
  • 年月日: 20110519-21
• [学会発表] Syntaxin 6 結合蛋 p34 は 脂肪細胞におけるインスリン依存性糖輸送を制御する (2011)
  • 著者名/発表者名: 松井久未子,福田尚文,江本政広,谷澤幸生
  • 学会等名: 第54回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: ロイトン札幌
  • 年月日: 20110519-21
• [学会発表] Wolfram 症候群の実態調査 (2011)
  • 著者名/発表者名: 松永仁恵,田部勝也,太田康晴,奥屋 茂,和田安彦,山田祐一郎,雨宮 伸,杉原茂孝,岡 芳知,谷澤幸生
  • 学会等名: 第54回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: ロイトン札幌
  • 年月日: 20110519-21
• [学会発表] セリン・スレオニンキナーゼ GSK-3 はATF4 を抑制的に調節する (2011)
  • 著者名/発表者名: 中林容子,田部勝也,太田康晴,幡中雅行,近藤 学,江本政広,谷澤幸生
  • 学会等名: 第54回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: ロイトン札幌
  • 年月日: 20110519-21
• [学会発表] ピオグリタゾンによる膵ラ氏島でのアドレノメデュリンの発現誘導と膵 β細胞保護作用に関する検討 (2011)
  • 著者名/発表者名: 田部勝也,中林容子,山本将義,谷澤幸生
  • 学会等名: 第54回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: ロイトン札幌
  • 年月日: 20110519-21
• [学会発表] Charac -terization of visual impairment in a Wfs1 mouse model of Wolfram syndrome (2011)
  • 著者名/発表者名: Hamel CP., Cribaillet CD., Lenaers G., Tanizawa Y., Wersinger DB
  • 学会等名: ARVO Annual Meeting
  • 発表場所: Fort Lauderdale
  • 年月日: 20110506-10