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2012 年度 実績報告書

最も難治性である膵胆管系癌の早期質的診断ならびに進展度診断のシステム構築

研究課題

研究課題/領域番号 23390085
研究機関鹿児島大学

研究代表者

米澤 傑  鹿児島大学, 医歯(薬)学総合研究科, 教授 (10175002)

研究分担者 東 美智代  鹿児島大学, 医歯(薬)学総合研究科, 准教授 (60315405)
横山 勢也  鹿児島大学, 医歯(薬)学総合研究科, 助教 (20569941)
新地 洋之  鹿児島大学, 医学部, 教授 (60284874)
成松 久  独立行政法人産業技術総合研究所, その他部局等, 研究員 (40129581)
亀山 昭彦  独立行政法人産業技術総合研究所, その他部局等, 研究員 (80415661)
研究期間 (年度) 2011-04-01 – 2014-03-31
キーワード膵癌 / intestinal-type IPMN / gastric-type IPMN / 悪性度 / MUC4 / DNAメチル化 / MUC1 / 低酸素応答性
研究概要

1.膵管内乳頭粘液性腫瘍(IPMN)のMUC4発現について検索を行い、癌化の傾向が強いintestinal-type IPMNが、ほとんど癌化しないgastric-type IPMNより明らかに高頻度にMUC4を発現することを世界で初めて報告した。
2.膵胆管系癌のムチン発現様式との比較対照を行った早期胃癌においてもMUC1とMUC4は脈管侵襲を介しての予後不良因子であった。
3.高い解像度(0.1%)と高い検出力(20pg)を持ってムチンの遺伝子発現のDNAメチル化パターンを解析できる我々が開発した「Methylation specific electorophore sis (MSE)」解析法を用いて、膵液におけるムチン発現パターンを解析した結果、33例の膵腫瘍診断予測の感度・特異度は、膵癌:100%・93%、gastric type-IPMN:70%・91%、intestinal type-IPMN:89%・96%であり、膵腫瘍の早期鑑別診断に応用できる可能性を示すことができた。
4.低酸素環境に曝された癌細胞がMUC1を介して転移能を獲得する可能性を以下の結果で示した。(1) 低酸素下(酸素濃度 1%)で培養した膵癌の培養上清には血管内皮細胞の管腔形成誘導能がある。(2) 転移巣からの膵癌細胞株ではMUC1の低酸素応答性の発現上昇が顕著で、MUC1-cytoplasmic tail(MUC1-CT)が膜面から核へ移行する。(3) 核へ移行したMUC1-CTはp53やβカテニンを伴い血管新生因子であるCTGFの転写及び分泌を強く促進する。(4) 低酸素性MUC1発現は他の血管新生因子VEGFAやPDGFBの分泌促進にも寄与する。(5) これら血管新生因子の制御を介してMUC1は血管内皮細胞の血管新生能を亢進させる「Key regulator」の一つである。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本年度は予定研究内容をほぼ達成出来た。

今後の研究の推進方策

平成25年度は、研究計画のとおり、膵胆管系腫瘍症例から得られた液体検体(膵液・胆汁液)のサンプル数を増やしてMSE解析を進め、臨床応用への道を探る。

  • 研究成果

    (22件)

すべて 2013 2012 その他

すべて 雑誌論文 (11件) (うち査読あり 7件) 学会発表 (10件) (うち招待講演 3件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Expression of MUC4 mucin is observed mainly in the intestinal-type of intraductal papillary mucinous neoplasm of the pancreas.2013

    • 著者名/発表者名
      Kitazono I, Higashi M, Kitamoto S, Yokoyama S, Horinouchi M, Osako M, Shimizu T, Tabata M, Batra S K, Goto M, Yonezawa S
    • 雑誌名

      Pancreas

      巻: 42 ページ: 1120-1128

    • DOI

      10.1097/MPA.0b013e3182965915.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] 特集:粘液産生性胆道系腫瘍の再出発-エビデンスとしての画像と病理 「2.胆道系腫瘍における粘液産生の組織学的側面」2013

    • 著者名/発表者名
      東美智代、柴原弘明、後藤優子、平木 翼、   横山勢也、米澤 傑
    • 雑誌名

      胆と膵

      巻: 34 ページ: 印刷中

  • [雑誌論文] 特集 胆膵病理II:胆膵共通のトピックス【胆膵共通疾患とトピックス】膵胆道腫瘍におけるMUC発現2013

    • 著者名/発表者名
      米澤 傑、東美智代、横山勢也、後藤優子、  北島信一
    • 雑誌名

      病理と臨床

      巻: 31 ページ: 399-408

  • [雑誌論文] MUC1 enhances hypoxia-driven angiogenesis through the regulation of multiple proangiogenic factors.2012

    • 著者名/発表者名
      Kitamoto S, Yokoyama S, Higashi M, Yamada N, Takao S, Yonezawa S
    • 雑誌名

      Oncogene

      巻: published online ページ: online

    • DOI

      10.1038/onc.2012.478

    • 査読あり
  • [雑誌論文] MUC4 and MUC1 expression in adenocarcinoma of the stomach correlates with vessel invasion and lymph node metastasis: an immunohistochemical study of early gastric cancer.2012

    • 著者名/発表者名
      Tamura Y, Higashi M, Kitamoto S, Yokoyama S, Osako M, Horinouchi M, Shimizu T, Tabata M, Batra SK, Goto M, Yonezawa S
    • 雑誌名

      PLoS ONE

      巻: 7 ページ: e49251

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0049251

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Expression of MUC17 is regulated by HIF1α-mediated hypoxic responses and requires a methylation-free hypoxia responsible element in pancreatic cancer.2012

    • 著者名/発表者名
      Kitamoto S, Yokoyama S, Higashi M, Yamada N, Matsubara S, Takao S, Batra S K, Yonezawa S
    • 雑誌名

      PLoS ONE

      巻: 7 ページ: e44108

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0044108

    • 査読あり
  • [雑誌論文] A novel anti-MUC1 antibody against the MUC1 cytoplasmic tail domain: use in sensitive identification of poorly differentiated cells in adenocarcinoma of the stomach.2012

    • 著者名/発表者名
      Yonezawa S, Kitajima S, Higashi M, Osako M, Horinouchi M, Yokoyama S, Kitamoto S, Yamada N, Tamura Y, Shimizu T, Tabata M, Goto M
    • 雑誌名

      Gastric Cancer

      巻: 15 ページ: 370-381

    • DOI

      10.1007/s10120-011-0125-2

    • 査読あり
  • [雑誌論文] The application of methylation specific electrophoresis (MSE) to DNA methylation analysis of the 5' CpG island of mucin in cancer cells.2012

    • 著者名/発表者名
      Yokoyama S, Kitamoto S, Yamada N, Houjyo I, Sugai T, Nakamura S, Arisaka Y, Takaori K, Higashi M, Yonezawa S
    • 雑誌名

      BMC Cancer

      巻: 12 ページ: online

    • DOI

      10.1186/1471-2407-12-67

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Pathobiological implications of expression of MUC16/CA125 in intrahepatic cholangiocarcinoma-mass forming type.2012

    • 著者名/発表者名
      Higashi M, Yamada N, Yokoyama S, Kitamoto S, Tabata K, Koriyama C, Batra SK, Yonezawa S
    • 雑誌名

      Pathobiology

      巻: 79 ページ: 101-106

    • DOI

      10.1159/000335164

    • 査読あり
  • [雑誌論文] 胆管内乳頭状腫瘍(IPNB):粘液,MUC発現からのアプローチ2012

    • 著者名/発表者名
      東美智代、横山勢也、北本 祥、米澤 傑
    • 雑誌名

      肝胆膵

      巻: 65 ページ: 487-494

  • [雑誌論文] 癌におけるムチンの臨床病理学的意義および診断への応用  -難治性膵胆管癌の早期診断に向けて-2012

    • 著者名/発表者名
      米澤 傑、東美智代、横山勢也、北本 祥、   山田宗茂
    • 雑誌名

      MEDICAL TECNOLOGY

      巻: 40 ページ: 419-425

  • [学会発表] Examination of mucin expression including a novel DNA methylation analysis method (MSE): Its application for diagnosis of human pancreatic neoplasms.2013

    • 著者名/発表者名
      Yonezawa S, Yokoyama S, Goto Y, Higashi M
    • 学会等名
      19th International Charles Heidelberger Symposium on Cancer Research
    • 発表場所
      William Willis Hall (Kagoshima, Japan)
    • 年月日
      20130214-20130216
    • 招待講演
  • [学会発表] Examination of mucin expression including a novel DNA methylation analysis method (MSE):Its application for diagnosis of human pancreatic neoplasms.2012

    • 著者名/発表者名
      Yonezawa S
    • 学会等名
      International Symposium on Pancreas Cancer 2012
    • 発表場所
      京都国際コンベンションセンター (京都)
    • 年月日
      20121004-20121006
    • 招待講演
  • [学会発表] MUC1 enhances hypoxia-driven angiogenesis through the regulation of multiple proangiogenic factors.2012

    • 著者名/発表者名
      Kitamoto S, Yokoyama S, Higashi M, Yamada N, Takao S, Yonezawa S
    • 学会等名
      International Symposium on Pancreas Cancer 2012
    • 発表場所
      京都国際コンベンションセンター (京都)
    • 年月日
      20121004-20121006
  • [学会発表] The application of new DNA methylation analysis, designated methylation specific electrophoresis (MSE) for pancreatic juice analysis.2012

    • 著者名/発表者名
      Yokoyama S, kitamoto S, Hara T, Arisaka Y, Takaori K, Yamamoto T, Niihara T, Nishimata H, Tanaka S, Higashi M, Yonezawa S
    • 学会等名
      International Symposium on Pancreas Cancer 2012
    • 発表場所
      京都国際コンベンションセンター (京都)
    • 年月日
      20121004-20121006
  • [学会発表] CTGF is enhanced by hypoxia through nuclear recruitment of MUC1 in pancreatic cancer.2012

    • 著者名/発表者名
      Kitamoto S, Higashi M, Yokoyama S, Takao S, Yonezawa S
    • 学会等名
      22nd Biennial Congress of the European Association for Cancer Research
    • 発表場所
      バルセロナ国際会議場 (Barcelona, Spain )
    • 年月日
      20120707-20120710
  • [学会発表] Mucin expression in human neoplasms: The application to clinical diagnosis.2012

    • 著者名/発表者名
      Yonezawa S
    • 学会等名
      18. international charles heidelberger symposium on cancer research
    • 発表場所
      スタットハウスウルム (ドイツ ウルム)
    • 年月日
      20120628-20120630
    • 招待講演
  • [学会発表] 胃癌細胞(por2、sig)の検出に有用な新しいモノクローナル抗体「MUC1-014E」(第2報):生検標本への応用2012

    • 著者名/発表者名
      米澤 傑、北島信一、東美智代、堀之内道子、 横山勢也、北本 祥、田村幸大、清水 健、    後藤正道
    • 学会等名
      第101回日本病理学会総会
    • 発表場所
      京王プラザホテル (東京)
    • 年月日
      20120426-20120428
  • [学会発表] 膵癌におけるMUC17の低酸素応答メカニズムの解明2012

    • 著者名/発表者名
      北本 祥、横山勢也、東 美智代、米澤 傑
    • 学会等名
      第101回日本病理学会総会
    • 発表場所
      京王プラザホテル (東京)
    • 年月日
      20120426-20120428
  • [学会発表] 膵内分泌腫瘍におけるMUC17発現の検討2012

    • 著者名/発表者名
      東美智代、北本 祥、横山勢也、田畑和宏、   北薗育美、平木 翼、米澤 傑
    • 学会等名
      第101回日本病理学会総会
    • 発表場所
      京王プラザホテル (東京)
    • 年月日
      20120426-20120428
  • [学会発表] 新規高感度DNAメチル化解析法(MSE法)による膵IPMN亜型の早期診断へ向けた応用2012

    • 著者名/発表者名
      横山勢也、北本 祥、東美智代、米澤 傑
    • 学会等名
      第101回日本病理学会総会
    • 発表場所
      京王プラザホテル (東京)
    • 年月日
      20120426-20120428
  • [備考] 鹿児島大学院 医歯学総合研究科 先進治療学専攻 腫瘍学講座 人体がん病理学 (旧第二病理)

    • URL

      http://www.kufm.kagoshima-u.ac.jp/~byouri2/

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公開日: 2014-07-24  

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