アミロイドーシス発症機構の実験病理学的解明と予防・治療法の開発

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23390093
• 研究機関: 信州大学
• 研究代表者: 樋口 京一 信州大学, 医学系研究科, 教授 (20173156)
• 研究分担者: 澤下 仁子 信州大学, 医学系研究科, 助教 (40359732) ; 森 政之 信州大学, 医学系研究科, 准教授 (60273190) ; 亀谷 富由樹 公益財団法人東京都医学総合研究所, 認知症・高次脳機能研究分野 認知症プロジェクト, 研究員 (70186013)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: 疾患モデル動物 / アミロイドーシス / ApoA-II / 伝播 / トランスジェニックマウス / 線維形成 / 小胞体ストレス / SAA

研究概要

アミロイドーシスは蛋白質が病的構造を取り、アミロイド線維として組織に沈着し障害を与える疾患群であり、患者数も多く病態の解明と治療法の開発が希求されている。AApoAIIを中心とした各種全身性アミロイドーシスの既存及び新たに作成するモデルマウスを駆使して、(1)個体間及び組織間の伝播の担体（分子及び細胞）と経路を明らかにする。(2)熱ショック転写因子 (HSF1)やアポリポ蛋白質欠損マウス等を用いて蛋白質恒常性維持機構がアミロイドーシスの発症や治療に及ぼす効果を解析する。これらの研究によってアミロイドーシスの包括的な病理学的把握を達成し、各種アミロイドーシスの治療、予防法の開発を目指す。
本年度(25年度)は、実施計画（１）に基づきApoA-IIのC末端にMycで標識したApoa2c-mycのトランスジェニックマウス(ApoA2-mycTg/mApoa2-/-)を作成し, アミロイド線維を投与してアミロイドーシスを誘発し、Mycでラベルした線維を抽出した。体内に侵入したアミロイド線維は，先ず腸管と舌へ集積するようである。
さらに伝播経路を明らかにするために、糞や血液中に含まれるアミロイド線維の解析を行い、血液中の特に白血球の分画に伝播性が強いことが明らかになった。
ヒトAA アミロイドーシスの前駆蛋白質SAAを過剰発現するトランスジェニックマウスやアミロイド原生が強いヒトβ2ミクログロブリン変異体(β2MD76N)のトランスジェニックマウスを作成中した。
実施計画（２）に基づき、アミロイド沈着と小胞体ストレスの関連を調べた結果、アミロイド線維の沈着に伴い、肝臓及び腎臓でストレスセンサーであるBip/GRP78蛋白質が増大し、Bipの下流シグナルの活性化、さらにアポトーシスも誘発されることを明らかにした。しかし心臓ではこのような反応は観察されなかった。

現在までの達成度 (区分)

理由

25年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

25年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Transmission of systemic AA amyloidosis in animals. (2014)
  • 著者名/発表者名: Murakami T, Ishiguro N, Higuchi K.
  • 雑誌名: Vet Path 巻: 51 ページ: 363-371
  • DOI: 10.1177/0300985813511128
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diversity and complexity of the mouse Saa1 and Saa2 genes. (2014)
  • 著者名/発表者名: Mori M, Tian G, Ishikawa A, Higuchi K.
  • 雑誌名: Exp Anim 巻: 63 ページ: 99-106
  • DOI: 10.1538/expanim.63.99
  • 査読あり
• [雑誌論文] AA amyloidosis-resistant CE/J mice have Saa1 and Saa2 genes that encode an identical SAA isoform. (2014)
  • 著者名/発表者名: Mori M, Tiang G, Higuchi K.
  • 雑誌名: Amyloid 巻: 21 ページ: 1-8
  • DOI: 10.3109/13506129.2013.852529
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transmission of AA amyloidosis may cause outbreaks of amyloid A amyloidosis in chickens. (2013)
  • 著者名/発表者名: Higuchi K.
  • 雑誌名: Amyloid 巻: 20 ページ: 59-60
  • DOI: 10.3109/13506129.2013.792802
  • 査読あり
• [学会発表] マウス老化アミロイド(AApoAII)の沈着は小胞体ストレスを誘導する (2013)
  • 著者名/発表者名: 羅 宏敏、銭 金澤、王 耀勇、田 耕、澤下 仁子、森 政之、樋口 京一
  • 学会等名: 第8回臨床ストレス応答学会大会
  • 発表場所: 信州大学医学部（松本市）
  • 年月日: 20131115-20131116
• [学会発表] アミロイドーシスの分子機構と治療法開発に向けた戦略 (2013)
  • 著者名/発表者名: 樋口 京一
  • 学会等名: 厚生労働省アミロイドーシス研究班 夏のワークショップ
  • 発表場所: 亀の井ホテル(別府市)
  • 年月日: 20130725-20130726
  • 招待講演
• [学会発表] Prion-like transmission of systemic amyloidoses. (2013)
  • 著者名/発表者名: Higuchi Keiichi
  • 学会等名: Asian Pacific Prion Symposium (APPS)
  • 発表場所: HUIS TEN BOSCH (Nagasaki, Janan)
  • 年月日: 20130721-20130722
  • 招待講演
• [学会発表] マウス老化アミロイド線維(AApoAII)の構造と伝播性の解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 劉 穎業、田 耕、羅 宏敏、李 琳、澤下 仁子、森 政之、樋口 京一
  • 学会等名: 第28回老化促進モデルマウス(SAM)研究協議会
  • 発表場所: 愛知学院大学（名古屋市）
  • 年月日: 20130706-20130707
• [学会発表] R1.P1-Apoa2cマウスにおける老化アミロイド(AApoAII)の沈着は小胞体ストレスを誘導する (2013)
  • 著者名/発表者名: 羅 宏敏、澤下 仁子、田 耕、劉 穎業、森 政之、樋口 京一
  • 学会等名: 第28回老化促進モデルマウス(SAM)研究協議会
  • 発表場所: 愛知学院大学（名古屋市）
  • 年月日: 20130706-20130707
• [学会発表] マウス老化アミロイド(AApoAII)の沈着は小胞体ストレスを誘導する (2013)
  • 著者名/発表者名: 羅 宏敏、銭 金澤，王 耀勇、田 耕、澤下 仁子、森 政之、樋口 京一
  • 学会等名: 日本基礎老化学会第36回大会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪市）
  • 年月日: 20130604-20130606
• [学会発表] マウスF型ApoA-IIのC末ペプチドによるアミロイド線維形成阻害機序とアミロイドーシス発症軽減効果 (2013)
  • 著者名/発表者名: 澤下 仁子、李 琳、田 耕、森 政之、樋口 京一
  • 学会等名: 日本基礎老化学会第36回大会
  • 発表場所: 大阪大学中之島センター（大阪市)
  • 年月日: 20130604-20130606
• [学会発表] Seeding反応による伝播現象から見たアミロイドーシスの病態
  • 著者名/発表者名: 樋口 京一
  • 学会等名: 第１回日本アミロイドーシス研究会学術集会
  • 発表場所: KKR ホテル東京（東京都千代田区）
  • 招待講演
• [学会発表] マウス老化アミロイド線維(AApoAII)の構造と伝播性の解析
  • 著者名/発表者名: 劉 穎業、田 耕、羅 宏敏、李 琳、澤下 仁子、森 政之、樋口 京一
  • 学会等名: 第１回日本アミロイドーシス研究会学術集会
  • 発表場所: KKR ホテル東京 (東京都千代田区）
• [学会発表] マウスF型ApoA-IIのC末ペプチドはAApoAIIアミロイドーシスを軽減する
  • 著者名/発表者名: 澤下 仁子、張 倍茹、李 琳、田 耕、亀谷 富由樹、樋口 京一
  • 学会等名: 第１回日本アミロイドーシス研究会学術集会
  • 発表場所: KKR ホテル東京 (東京都千代田区）
• [学会発表] 老化促進モデルマウス(SAM)を用いた老化および抗老化研究
  • 著者名/発表者名: 樋口 京一、田 耕、澤下 仁子、森 政之、細川 昌則、竹田 俊男
  • 学会等名: 第22回腸内フローラシンポジウム
  • 発表場所: ヤクルトホール（東京都港区）
  • 招待講演
• [図書] 老化のモデル生物が果たす役割 (老化の生物学) (2014)
  • 著者名/発表者名: 森 政之、樋口 京一
  • 総ページ数: 印刷中
  • 出版者: 化学同人
• [図書] Mouse senile systemic AApoAII amyloidosis: pathology, genetics and transmission. (The Senescence-Accelerated Mouse (SAM): Achievements and Future Directions). (2013)
  • 著者名/発表者名: Higuchi K, Mori M, Sawashita J.
  • 総ページ数: 580 (301-310)
  • 出版者: Elsevier B.V.
• [図書] The C-terminal sequence of type F apolipoprotein A-II inhibits the polymerization of apolipoprotein A-II into amyloid fibrils in mice. (XIIIth International Symposium on Amyloidosis. From Molecular Mechanisms Towards the Cure of Systemic Amyloidosis). (2013)
  • 著者名/発表者名: Sawashita J, Zhang B, Hasegawa K, Mori M, Naiki H, Kametani F, Higuchi K.
  • 総ページ数: 496 (126-129)
  • 出版者: Zalsman
• [図書] Heat shock factor 1 (Hsf1) plays a key role in AApoAII cardiac amyloidosis in mice. (XIIIth International Symposium on Amyloidosis. From Molecular Mechanisms Towards the Cure of Systemic Amyloidosis) (2013)
  • 著者名/発表者名: Qian J, Hirose M, Zhang B, Wang Y, Tian G, Luo H, Liu Y, Fu X, Ge F, Sawashita J, Mori M, Fujimoto M, Nakai A, Higuchi K.
  • 総ページ数: 496 (122-125)
  • 出版者: Zalsman
• [備考] 信州大学大学院 医学系研究科 疾患予防医科学系 加齢生物学講座ホームページ
  • URL: http://www.shinshu-u.ac.jp/faculty/medicine/department/doctor/grdkarei/i-byotai/
• [備考] 老化促進モデルマウス(SAM)研究協議会 ホームページ
  • URL: http://samrc.md.shinshu-u.ac.jp/index.html