研究課題
我々は、消化管間質腫瘍(Gastrointestinal stromal tumor; GIST)が消化管のペースメーカー細胞であるカハールの介在細胞(Interstitial cell of Cajal; ICC)に由来し、c-kit遺伝子またはPDGFRα遺伝子の機能獲得性突然変異がGISTの発生原因であることや、germlineのc-kit遺伝子の機能獲得性突然変異がICCの過形成を基盤としたGISTの多発家系を引き起こすことを明らかにしてきた。c-kit・PDGFRα遺伝子の機能獲得性変異には細胞外領域や傍細胞膜領域、キナーゼドメインI・IIの様々なタイプが存在し、各々の変異は生物学的特性が異なると考えられ、またGISTやマスト細胞性腫瘍などで見られる変異タイプには特異性があることから、各種の遺伝子変異を導入した培養細胞や遺伝子改変マウスを用いて、c-kit,PDGFRα遺伝子変異がどのようなシグナル系を介して腫瘍化に関与するのかを明らかにすべく研究を行った。その中で、c-kit遺伝子のキナーゼドメインIIの遺伝子改変マウスのホモ接合体から樹立した、不死化培養マスト細胞における細胞内シグナル伝達系が、同じくホモ接合体に発生する盲腸GISTにおける細胞内シグナル伝達系とどのように異なっているのかについて検索し、そのデータの取りまとめを行っている。一方で、c-kit遺伝子の傍細胞膜領域に新規の生殖系列の変異を持つヒトGIST多発家系について解析し、その変異が分子標的薬にどのように反応するかなどを検討し、報告した。後者の研究では、この家系の患者に発生するGISTに分子標的薬が使用可能かどうかについての情報を与えることになり、実臨床にも貢献するものと考えられた。
2: おおむね順調に進展している
まずは遺伝子改変マウスを用いて、GIST(ICC由来腫瘍)とマスト細胞という2種類の異なった細胞腫において、同じc-kit遺伝子の異常がどのようなシグナル伝達系を使って細胞に影響を与えているのかを明らかにしていく予定であり、その一端が明らかにされつつある。
培養細胞系を用いた解析も並行して進めていく予定である。
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