多様なレセプターチロシンキナーゼ遺伝子変異の消化管間質腫瘍の病態への影響

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23390094
• 研究機関: 兵庫医科大学
• 研究代表者: 廣田 誠一 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (50218856)
• 研究分担者: 塚本 吉胤 兵庫医科大学, 医学部, 准教授 (70461085)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: GIST / c-kit遺伝子 / 家族性GIST / ノックインマウス / シグナル伝達物質

研究概要

我々は、消化管間質腫瘍 (GIST) が消化管のペースメーカー細胞であるカハールの介在細胞 (ICC) に由来し、c-kit遺伝子またはPDGFRα遺伝子の機能獲得性突然変異がGISTの発生原因であることや、germlineのc-kit遺伝子の機能獲得性突然変異がICCの過形成を基盤としたGISTの多発家系を引き起こすことを明らかにしてきた。c-kit・PDGFRα遺伝子の機能獲得性変異には様々なタイプが存在し、各々の変異は生物学的特性が異なると考えられることから、本研究では、各種の遺伝子変異を導入した培養細胞や最近開発した遺伝子改変マウスを用いて、各々のc-kit, PDGFRα遺伝子変異における各種シグナル系の活性化の違いを明らかにすることを目的とした。
本年度は、野生型マウスおよびc-kit遺伝子のキナーゼドメインIIにgermlineの突然変異を持つノックインマウスの骨髄細胞から培養マスト細胞を得た。また、ノックインマウスの培養マスト細胞の長期培養により得られた、恒常的に増殖するマスト細胞株の不死化の原因がc-kit遺伝子の新たな変異の付加であることを明らかにした。これらノックインマウス由来の様々な培養マスト細胞におけるシグナル伝達物質 (KIT, MAPK, PI3K, Akt, Stat, S6Kなど) の活性化について免疫沈降・Western blot法を用いて調べ、不死化した培養マスト細胞におけるシグナル伝達物質の活性化の特性について明らかにした。さらに、これら培養マスト細胞の増殖に対する各種分子標的薬の抑制効果についても検討した。
上記研究と並行して、キナーゼドメインIに新たなgermlineの突然変異を持つ家族性GISTにおける臨床病理学的な特性に関する研究や、平面的に増殖する特殊なGIST症例のc-kit遺伝子異常の検討なども行った。

現在までの達成度 (区分)

理由

25年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

25年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] A case of diffuse infiltrating gastrointestinal stromal tumor of sigmoid colon with perforation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamashita D, Usami Y, Toyosawa S, Hirota S, Imai Y.
  • 雑誌名: Pathol Int. 巻: 64 ページ: 34-38
  • DOI: 10.1111/pin.12124.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multiple gastrointestinal stromal tumors with novel germline c-kit gene mutation, K642T, at exon 13. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamanoi K, Higuchi K, Kishimoto H, Nishida Y, Nakamura M, Sudoh M, Hirota S.
  • 雑誌名: Human Pathol. 巻: 45 ページ: 884-888
  • DOI: 10.1016/j.humpath.2013.11.009.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Subgroups of patients with very large gastrointestinal stromal tumors with distinct prognoses: a multicenter study. (2014)
  • 著者名/発表者名: Wada N, Kurokawa Y, Nishida T, Takahashi T, Toyokawa T, Kusanagi H, Hirota S, Tsujinaka T, Mori M, Doki Y.
  • 雑誌名: J Surg Oncol. 巻: 109 ページ: 67-70
  • DOI: 10.1002/jso.23471
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adjuvant therapy with imatinib mesylate after resection of primary high-risk gastrointestinal stromal tumors in Japanese patients. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kanda T, Nishida T, Wada N, Kobayashi O, Yamamoto M, Sawaki A, Boku N, Koseki M, Doi T, Toh Y, Kakeji Y, Sugiyama T, Komatsu Y, Kikuchi S, Ogoshi K, Katai H, Miyachi K, Hirota S, Ohtsu A
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol. 巻: 18 ページ: 38-45
  • DOI: 10.1007/s10147-011-0339-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Imatinib therapy for a patient with metastasis of colonic gastrointestinal stromal tumor: Report of a case. (2013)
  • 著者名/発表者名: Okamura T, Kanda T, Hirota S, Nishimura A, Kawahara M, Nikkuni K.
  • 雑誌名: Clin J Gastroenterol. 巻: 6 ページ: 116-121
  • DOI: 10.1007/s12328-013-0365-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Extracellular domain c-kit mutation with duplication of Ser501Ala502 found in gastrointestinal stromal tumors is more imatinib- and nilotinib-sensitive than that with duplication of Ala502Tyr503. (2013)
  • 著者名/発表者名: Liu N-N, Ohkouchi M, Hashikura Y, Kajimoto N, Matsuda I, Isozaki K, Toh Y, Takahashi T, Nishida T, Hirota S.
  • 雑誌名: Lab Invest. 巻: 93 ページ: 502-507
  • DOI: 10.1038/labinvest.2013.43.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical significance of surgery for gastric submucosal tumors with size enlargement during watchful waiting period. (2013)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki Y, Nakajima K, Kurokawa Y, Takahashi T, Takiguchi S, Miyata H, Yamasaki M, Hirota S, Nishida T, Mori M, Doki Y.
  • 雑誌名: Eur J Cancer. 巻: 49 ページ: 2681-2688
  • DOI: 10.1016/j.ejca.2013.04.006.
  • 査読あり
• [学会発表] KIT-Dup-Ser501Ala502変異を持つGISTの臨床病理学的特徴と変異分子の生物学的特徴の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 劉寧寧，井出良浩，梶本仙子，木村尚美，松田育雄，廣田誠一
  • 学会等名: 第103回日本病理学会総会
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 20140424-20140426
• [学会発表] GISTにおけるグローバルなDNAメチル化の解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 松田 育雄, 廣田 誠一
  • 学会等名: 第102回日本病理学会総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20130606-20130608