前がん状態においてＤＮＡメチル化異常を惹起する分子機構の解明

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23390096
• 研究機関: 独立行政法人国立がん研究センター
• 研究代表者: 金井 弥栄 独立行政法人国立がん研究センター, 研究所, 分野長 (00260315)
• 研究分担者: 新井 恵吏 独立行政法人国立がん研究センター, 研究所, 主任研究員 (40446547)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: DNAメチル化 / ヒストン修飾 / ヒストンメチル化酵素 / ヒストンアセチル化酵素 / 腎がん / 肝がん / 前がん状態

研究実績の概要

本研究では、多数の組織検体の分子病理学的解析をもとに、多段階発がん早期の前がん状態において、エピゲノム異常を惹起する分子機構の理解を進めることを目的とする。
腎組織検体で実施したゲノム網羅的DNAメチル化解析 (メチローム解析)で、前がん段階においてcancer-prone のDNAメチル化プロファイルが既に確立し、臨床病理学的に悪性度の高いがんを生じ、予後不良であるような腎細胞がんのCpGアイランドメチル化形質 (CIMP)陽性群を同定した。腎細胞がん固有のCIMPマーカー遺伝子も同定し、CIMP診断基準を開発した。CIMP陽性腎細胞がんでエクソーム・トランスクリプトーム・プロテオームの異常が蓄積する分子経路には、ヒストンメチル化酵素SETD2・ヒストン脱メチル化酵素KDM5C・ヒストンアセチル化酵素NCOA1といったエピゲノム制御蛋白が含まれることが分かった。
肝細胞がんに対する前がん段階と認識される慢性肝炎・肝硬変症において、正常肝細胞に比してDNAメチル化異常を示し、その異常が肝細胞がんに継承されるような遺伝子ならびに染色体領域のヒストン修飾パターンを、ChIP-シークエンス法によって解析した。ゲノム全体を概観すると、B型肝炎ウイルス感染陽性症例ではヒストン修飾パターンは正常肝細胞に概ね類似し、C型肝炎ウイルス感染陽性症例では正常肝細胞に比してH3K27トリメチル化修飾が目立っていた。これに対し、肝多段階発がんに継続して寄与するDNAメチル化異常を示す領域に限定して見ると、B型・C型肝炎ウイルス感染陽性症例とも、H3K4トリメチル化修飾・H3K27アセチル化修飾がDNAメチル化異常に先行していた。
諸臓器の前がん段階において、ヒストンメチル化酵素・ヒストンアセチル化酵素の異常等を介してヒストン修飾異常が生じ、これらのエピゲノム異常がDNAメチル化によって固定され、がんに継承されてがんの悪性度を規定すると考えられた。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Epigenetic clustering of gastric carcinomas based on DNA methylation profiles at the precancerous stage: its correlation with tumor aggressiveness and patient outcome. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamanoi K, Arai E, Tian Y, Takahashi Y, Miyata S, Sasaki H, Chiwaki F, Ichikawa H, Sakamoto H, Kushima R, Katai H, Yoshida T, Sakamoto M, Kanai Y.
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: 36 ページ: 509-520
  • DOI: 10.1093/carcin/bgv013.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Multilayer-omics analysis of renal cell carcinoma, including the whole exome, methylome and transcriptome. (2014)
  • 著者名/発表者名: Arai E, Sakamoto H, Ichikawa H, Totsuka H, Chiku S, Gotoh M, Mori T, Nakatani T, Ohnami S, Nakagawa T, Fujimoto H, Wang L, Aburatani H, Yoshida T, Kanai Y.
  • 雑誌名: Int J Cancer 巻: 135 ページ: 1330-1342
  • DOI: 10.1002/ijc.28768.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Epigenetic clustering of lung adenocarcinomas based on DNA methylation profiles in adjacent lung tissue: Its correlation with smoking history and chronic obstructive pulmonary disease. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sato T, Arai E, Kohno T, Takahashi Y, Miyata S, Tsuta K, Watanabe S, Soejima K, Betsuyaku T, Kanai Y.
  • 雑誌名: Int J Cancer 巻: 135 ページ: 319-334
  • DOI: 10.1002/ijc.28684
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Comprehensive exploration of novel chimeric transcripts in clear cell renal cell carcinomas using whole transcriptome analysis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Gotoh M, Ichikawa H, Arai E, Chiku S, Sakamoto H, Fujimoto H, Hiramoto M, Nammo T, Yasuda K, Yoshida T, Kanai Y.
  • 雑誌名: Genes Chromosomes Cancer 巻: 53 ページ: 1018-1032
  • DOI: 10.1002/gcc.22211
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prognostication of patients with clear cell renal cell carcinomas based on quantification of DNA methylation levels of CpG island methylator phenotype marker genes. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tian Y, Arai E, Gotoh M, Komiyama M, Fujimoto H, Kanai Y.
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 14 ページ: 772
  • DOI: 10.1186/1471-2407-14-772
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] 多層的疾患オミックス解析におけるエピゲノム情報に基づく創薬標的の網羅的探索を目指した研究 (2015)
  • 著者名/発表者名: 金井弥栄
  • 学会等名: 彩都産学官連携フォーラム2015
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2015-01-21
  • 招待講演
• [学会発表] 国際ヒトエピゲノムコンソーシアム (IHEC)における正常消化器上皮細胞等標準エピゲノムプロファイル決定 (2014)
  • 著者名/発表者名: 金井弥栄
  • 学会等名: 第59回日本人類遺伝学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-11-21
  • 招待講演
• [学会発表] Epigenome mapping of normal hepatocytes for understanding molecular background of human hepatocarcinogenesis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yae Kanai.
  • 学会等名: International Human Epigenome Consortium 2014
  • 発表場所: Vancouver, Canada
  • 年月日: 2014-10-07
  • 招待講演
• [学会発表] 病理診断に付加価値を加える: 多層的オミックス解析にもとづく病態診断 (2014)
  • 著者名/発表者名: 金井弥栄
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-25
  • 招待講演
• [学会発表] バイオバンク試料の利活用: 組織検体における多層オミックス解析. (2014)
  • 著者名/発表者名: 金井弥栄
  • 学会等名: 第103回日本病理学会総会
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 2014-04-25
  • 招待講演
• [図書] ピジェネティクス―基礎研究から産業応用への展望― (2014)
  • 著者名/発表者名: 金井弥栄, 新井恵吏.
  • 総ページ数: 10
  • 出版者: シーエムシー出版
• [備考] 国立がん研究センター研究所分子病理分野
  • URL: http://www.ncc.go.jp/jp/nccri/divisions/01path/index.html