エンテロウイルス71の神経病原性の分子基盤

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23390116
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 研究分野: ウイルス学
• 研究機関: 財団法人東京都医学総合研究所
• 研究代表者: 小池 智 財団法人東京都医学総合研究所, ゲノム医科学研究分野, 副参事研究員 (30195630)
• 研究分担者: 藤井 健 財団法人東京都医学総合研究所, ゲノム医科学研究分野, 主任研究員 (10580201) ; 山吉 誠也 財団法人東京都医学総合研究所, ゲノム医科学研究分野, 研究員 (50529534)
• キーワード: 感染症 / ウイルス / 脳神経疾患

研究概要

エンテロウイルス71(EV71)は通常手足口病の原因となるが、近年アジアを中心に流行し、乳幼児に急性脳炎を引き起こしを大きな問題となっている。このウイルスの神経病原性発現機構の分子基盤を明らかにするために、EV71はEV71受容体であるScavenger receptor B2(SCARB2)を発現するマウスを作成して、EV71の神経毒力を測定する動物モデルを確立し、そのモデルを用いてウイルスの病原性の強弱を決定する分子機構を明らかにする。
本年はSCARB2マウスモデルの確立を行った。現在までの結果でEV71の個体への感染、特に神経細胞への感染に最も重要な受容体はSCARB2であると考えられる。ヒトSCARB2遺伝子全長を含むBACクローンをトランスジーンとしたトランスジェニック(tg)マウスの作製を行った。またヒトSCARB2タンパクのexon 4をマウスScarb2 exon 4と置換するとキメラSCARB2はヒトと同等の感染が成立することから、exon4領域をヒト型に置換したノックインマウスの作製を行った。tgマウスは6系統が樹立され、どの系統もウイルスの脳内接種により、ヒトと同様な中枢神経系の病変が観察された。tgマウスは現在までのところ経口感染の成立が確かめられていないが、脳内接種の他、腹腔内接種、静脈内接種によりヒトと同様な病態を示すことが判明している。ノックインマウスは置換により正常なスプライシングが妨げられ、期待したキメラタンパクが正確に作られず、高いウイルス感受性を得ることができなかった。今後はtgマウスがより期待できるので、tgマウスモデルを用いて実験を継続する。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

ヒトSCARB2遺伝子の導入によりマウスはEV71感受性を獲得することが明らかになった。このマウスモデルを用いて次年度以降の研究を進展させることが可能である。

今後の研究の推進方策

さまざまな分離株をマウスモデルに感染させ、強毒株と弱毒株を同定する。両者の比較、組換えウイルスの作製を行い、ウイルスの神経病原性を決定している遺伝情報を明らかにする。

研究成果

• [雑誌論文] The Toll-Like receptor 3-mediated antiviral response is important for protection against poliovirus infection in poliovirus receptor transgenic mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Abe Y, Fuji K, Nagata N, Takeuchi O, Akira S, Oshiumi H, Matsumoto M, Seya T, Koike S
  • 雑誌名: Journal of Virology 巻: 86 ページ: 185-194
  • DOI: 10.1128/JVI.05245-11
  • 査読あり
• [雑誌論文] The association of recombination events in the founding and emergence of subgenogroup evolutionary lineages of human enterovirus 71 (2012)
  • 著者名/発表者名: McWilliam Leitch EC, Cabrerizo M, Cardosa J, Harvala H, Ivanova OE, Koike S, Kroes AC, Lukashev A, Perera D, Roivainen M, Susi P, Trallero G, Evans DJ, Simmonds P
  • 雑誌名: Journal of Virology 巻: 86 ページ: 2676-2685
  • DOI: 10.1128/JVI.06065-11
  • 査読あり
• [雑誌論文] Scavenger receptor B2 as a receptor for hand, foot, and mouth disease and severe neurological diseases (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamayoshi S, Fujii K, Koike S
  • 雑誌名: Frontiers in Virology 巻: 3 ページ: Article 32,1-6
  • DOI: 10.3389/fmicb.2012.00032
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of the Human SCARB2 Region That Is Important for Enterovirus 71 Binding and Infection (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamayoshi S, Koike S
  • 雑誌名: Journal of Virology 巻: 85 ページ: 4937-4936
  • DOI: 10.1128/JVI.02358-10
  • 査読あり
• [雑誌論文] The TLR3/TICAM-1 pathway is mandatory for innate immune responses to poliovirus infection (2011)
  • 著者名/発表者名: Oshiumi H, Okamoto M, Fujii K, Kawanishi T, Matsumoto M, Koike S, Seya T
  • 雑誌名: Journal of Immunology 巻: 187 ページ: 5320-5327
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1101503
  • 査読あり
• [学会発表] Human SCARB2-dependent infection of clinical isolates of coxsackievirus A14, A16 and Enterovirus 71 (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamayoshi S, Iizuka S, Yamashita T, Minagawa H, Sanjoh K, Kasushima N, Itagaki, T, Mizuta K, Nagai Y, Okamoto M, Nishimura H, Fujii K, Koike S
  • 学会等名: The XVth International Congress of Virology
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター(札幌市)
  • 年月日: 2011-09-16
• [備考]
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/neurovirology/