エフェクター選別性の樹状細胞活性化機構

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23390120
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 瀬谷 司 北海道大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (10301805)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: 自然免疫 / Toll-like receptor / 樹状細胞 / TICAM-1 / IPS-1

研究概要

抗ウイルスの宿主制御応答は急性期のインターフェロン（IFN）シグナルを中心に自然免疫系として解明されて来た。しかし、ウイルス感染が細胞性免疫の起動に関与するメカニズムは解明されていない。本研究はウイルスRNAの初期認識とtype I IFNの誘導が樹状細胞（mDC）を介してNK細胞・CTLを起動すること、及びその分子メカニズムを解明した。我々は樹状細胞のIRF3活性化経路からNK細胞をドライブする派生経路を同定し、樹状細胞にINAMと名付けた分子が発現してNK細胞をcell-cell contact で活性化（IFN-γ, 細胞障害）することを証明した。本研究ではさらに種々のRNAウイルス抑制に有効なIFN応答、NK, T細胞免疫の起動に必要な樹状細胞活性化経路を同定した。
Genechip, siRNAなどを用いて、エフェクター誘導の鍵となる（樹状細胞の）候補分子を20余り同定し、これらを樹状細胞（TICAM-1 orIRF-3欠損）に発現させ、CTL誘導を査定した。TICAM-1で誘導され、IPS-1 で誘導され難いエフェクター誘導の原因遺伝子２種類を抽出した。これらは樹状細胞TLR3経路に依存するCTL誘導の鍵分子と想定された。外因性RNAのウイルス感染における意義を検討している。
一方、IPS-1 依存性でIRF-3/7非依存性の抗ウイルス発動分子をgenechip、databaseから抽出した。これらを使ってloss-of-function, gain-of-function の実験を樹状細胞で行い、抗ウイルスNK細胞誘導に関与する分子群としてtetraspanin を含む分子ファミリー、CTL誘導に関して膜型のGTPase が同定できた。自然免疫の抗ウイルス感染防御機構の一端が分子レベルで解明できた。

現在までの達成度 (区分)

理由

25年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

25年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] IPS-1 Is Essential for Type III IFN Production by Hepatocytes and Dendritic Cells in Response to Hepatitis C Virus Infection. (2014)
  • 著者名/発表者名: Okamoto M, Oshiumi H, Azuma M, Kato N, Matsumoto M, Seya T.
  • 雑誌名: J Immunol. 巻: 192(6) ページ: 2770-2777
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1301459.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Beyond dsRNA: Toll-like receptor 3 signalling in RNA-induced immune responses. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tatematsu M, Seya T, Matsumoto M.
  • 雑誌名: Biochem J. 巻: 458(2) ページ: 195-201
  • DOI: 10.1042/BJ20131492.
  • 査読あり
• [雑誌論文] MAVS-dependent IRF3/7 bypass of interferon β-induction restricts the response to measles infection in CD150Tg mouse bone marrow-derived dendritic cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takaki H, Honda K, Atarashi K, Kobayashi F, Ebihara T, Oshiumi H, Matsumoto M, Shingai M, Seya T.
  • 雑誌名: Mol Immunol. 巻: 57(2) ページ: 100-110
  • DOI: 10.1016/j.molimm.2013.08.007.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structures and interface mapping of the TIR domain-containing adaptor molecules involved in interferon signaling. (2013)
  • 著者名/発表者名: Enokizono Y, Kumeta H, Funami K, Horiuchi M, Sarmiento J, Yamashita K, Standley DM, Matsumoto M, Seya T, Inagaki F.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 巻: 110(49) ページ: 19908-19913
  • DOI: 10.1073/pnas.1222811110.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The MyD88 pathway in plasmacytoid and CD4+ dendritic cells primarily triggers type I IFN production against measles virus in a mouse infection model. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takaki H, Takeda M, Tahara M, Shingai M, Oshiumi H, Matsumoto M, Seya T.
  • 雑誌名: J Immunol. 巻: 191(9) ページ: 4740-4747
  • DOI: 10.4049/jimmunol.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A distinct role of Riplet-mediated K63-Linked polyubiquitination of the RIG-I repressor domain in human antiviral innate immune responses. (2013)
  • 著者名/発表者名: Oshiumi H, Miyashita M, Matsumoto M, Seya T.
  • 雑誌名: PLoS Pathog. 巻: 9(8) ページ: e1003533
  • DOI: 10.1371/journal.ppat.1003533.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Herpesvirus 6 glycoproteins B (gB), gH, gL, and gQ are necessary and sufficient for cell-to-cell fusion. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Y, Suenaga T, Matsumoto M, Seya T, Arase H.
  • 雑誌名: J Virol. 巻: 87(19) ページ: 10900-10903
  • DOI: 10.1128/JVI.01427-13.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatitis C virus infection induces inflammatory cytokines and chemokines mediated by the cross talk between hepatocytes and stellate cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nishitsuji H, Funami K, Shimizu Y, Ujino S, Sugiyama K, Seya T, Takaku H, Shimotohno K.
  • 雑誌名: J Virol. 巻: 87(14) ページ: 8169-8178
  • DOI: 10.1128/JVI.00974-13.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Toll-like receptor 3 recognizes incomplete stem structures in single-stranded viral RNA. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tatematsu M, Nishikawa F, Seya T, Matsumoto M.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 4 ページ: 1833
  • DOI: 10.1038/ncomms2857.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Targeting TLR3 with no RIG-I/MDA5 activation is effective in immunotherapy for cancer. (2013)
  • 著者名/発表者名: Seya T, Azuma M, Matsumoto M.
  • 雑誌名: Expert Opin Ther Targets. 巻: 17(5) ページ: 533-544
  • DOI: 10.1517/14728222.2013.765407.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multi-step regulation of interferon induction by hepatitis C virus. (2013)
  • 著者名/発表者名: Oshiumi H, Funami K, Aly HH, Matsumoto M, Seya T.
  • 雑誌名: Arch Immunol Ther Exp (Warsz) 巻: 61(2) ページ: 127-138
  • DOI: 10.1007/s00005-012-0214-x.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cleaved/associated TLR3 represents the primary form of the signaling receptor. (2013)
  • 著者名/発表者名: Toscano F, Estornes Y, Virard F, Garcia-Cattaneo A, Pierrot A, Vanbervliet B, Bonnin M, Ciancanelli MJ, Zhang SY, Funami K, Seya T, Matsumoto M, Pin JJ, Casanova JL, Renno T, Lebecque S.
  • 雑誌名: J Immunol. 巻: 190(2) ページ: 764-773
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1202173.
  • 査読あり
• [備考] 免疫学分野のホームページ
  • URL: http://www.hucc.hokudai.ac.jp/~e20536/