抗体Ｖ領域遺伝子選択的ＡＩＤターゲッテイング機構

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23390122
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 阪口 薫雄 熊本大学, 生命科学研究部, 教授 (70192086)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: 免疫学 / ゲノム / 遺伝子

研究概要

抗体V領域への体細胞突然変異（somatic hypermutation: SHM）導入は、activation-induced cytidine deaminase （AID）によって引き起こされるが、シチジンの脱アミノ化がどのようにしてV領域、S領域特異的に起こるのかについては明らかになっていない。我々はこれまでにAIDのV領域SHM誘導に胚中心B細胞の抗体親和性亢進に働くGANPが直接V領域選択性に関与することを報告してきた。本研究計画では、GANP/AID複合体がIgV領域遺伝子特異的ターゲッティングを行う際の分子メカニズムを明らかにし、高親和性B細胞産生の分子作用機序を解明することを目的とする。最終年度は、GANPがIgV領域mRNA及びDNAにターゲットすることが確定されているので、さらにGANPのどの領域の機能が関与するのかを調べた。GANPのHAT領域がIgV領域特的な転写亢進を誘導していることから、Ig遺伝子のクロマチン修飾の変化をヒストンアセチル化残基を標的にしたChIP on ChIPによって明らかにした。そしてGANPノックダウン法によってIgVの転写およびヒストン修飾が低下していることを確認した。また、GANPの結合分子として同定しているDNA修復分子の機能解析から、V領域遺伝子でのtranscription-coupleのSHMの誘導モデルの検証を行った。その分子機構の中心的役割をGANP分子が果たしている可能性についての実験的データを取得し解析した。

現在までの達成度 (区分)

理由

25年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

25年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Pcid2 inactivates developmental genes in human and mouse embryonic stem cells to sustain their pluripotency by modulation of EID1 stability (2014)
  • 著者名/発表者名: Ye B, Dai Z, Liu B, Wang R, Li C, Huang G, Wang S, Xia P, Yang X, Kuwahara K, Sakaguchi N, Fan Z
  • 雑誌名: Stem Cells 巻: 32 ページ: 623-635
  • DOI: 10.1002/stem.1580
  • 査読あり
• [雑誌論文] Infection of Adult Thymus with Murine Retrovirus Induces Virus-Specific Central Tolerance That Prevents Functional Memory CD8+ T Cell Differentiation (2014)
  • 著者名/発表者名: Takamura, S. Kajiwara, E. Tsuji-Kawahara, S. Masumoto, T. Fujisawa, M. Kato, M. Chikaishi, T. Kawasaki, Y. Kinoshita, S. Itoi, M. Sakaguchi, N. Miyazawa, M.
  • 雑誌名: PLoS Pathogens 巻: 10 ページ: e1003937
  • DOI: 10.1371/journal.ppat.1003937
  • 査読あり
• [雑誌論文] Histopathological evaluation of the diversity of cells susceptible to H5N1 virulent avian influenza virus (2013)
  • 著者名/発表者名: Ogiwara H, Yasui F, Munekata K, Takagi-Kamiya A, Munakata T, Nomura N, Shibasaki F, Kuwahara K, Sakaguchi N, Sakoda Y, Kida H, Kohara M
  • 雑誌名: Am. J. Pathol 巻: 184 ページ: 171-183
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2013.10.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Broad-spectrum detection of h5 subtype influenza a viruses with a new fluorescent immunochromatography system (2013)
  • 著者名/発表者名: Sakurai A, Takayama K, Nomura N, Munakata T, Yamamoto N, Tamura T, Yamada J, Hashimoto M, Kuwahara K, Sakoda Y, Suda Y, Kobayashi Y, Sakaguchi N, Kida H, Kohara M, Shibasaki F
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 ページ: e76753
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0076753
  • 査読あり
• [雑誌論文] Breast cancers with high DSS1 expression that potentially maintains BRCA2 stability have poor prognosis in the relapse-free survival (2013)
  • 著者名/発表者名: Rezano A, Kuwahara K, Yamamoto-Ibusuki M, Kitabatake M, Moolthiya P, Phimsen S, Suda T, Tone S, Yamamoto Y, Iwase H, Sakaguchi N
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 13 ページ: 562
  • DOI: 10.1186/1471-2407-13-562
  • 査読あり
• [雑誌論文] GANP interacts with APOBEC3G and facilitates its encapsidation into the virions to reduce HIV-1 infectivity (2013)
  • 著者名/発表者名: Maeda K, Almofty SA (co-first author), Singh SK, Eid MMA, Shimoda M, Ikeda T, Koito A, Pham P, Goodman MF, Sakaguchi N
  • 雑誌名: J. Immunol 巻: 191 ページ: 6030-6039
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1302057
  • 査読あり
• [雑誌論文] CA-S27: a novel Lewis a associated carbohydrate epitope is diagnostic and prognostic for cholangiocarcinoma (2013)
  • 著者名/発表者名: Silsirivanit, A. Araki, N. Wongkham, C. Vaeteewoottacharn, K. Pairojkul, C. Kuwahara, K. Narimatsu, Y. Sawaki, H. Narimatsu, H. Okada, S. Sakaguchi, N. Wongkham, S.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 104 ページ: 1278-84
  • DOI: 10.1111/cas.12222
  • 査読あり
• [学会発表] GANP plays a regulatory role in the choice of DNA repair pathway by dissociating DNA-PKcs in AID-induced immunoglobulin V-region diversification (2014)
  • 著者名/発表者名: Sakaguchi, N., Eid, M. M. A., Singh, S. K., Almofty, S. A., Shimoda, M, Maeda, K.
  • 学会等名: Keystone Symposia Conference Biology of B Cell Responses
  • 発表場所: Keystone, Colorado, USA
  • 年月日: 20140209-20140214
• [学会発表] Role of mammalian TREX-2 component in HIV-1 mRNA export (2013)
  • 著者名/発表者名: Almofty, S. A., Maeda, K., Singh, S. K., Eid, M. M. A., Shimoda, M., Kawabata, T., Sakaguchi, N.
  • 学会等名: The 42th Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology
  • 発表場所: 千葉幕張メッセ
  • 年月日: 20131211-20131213
• [学会発表] B cell-associated regulation of DNA repair pathway through interaction with DNA-PKcs in IgV-region diversification (2013)
  • 著者名/発表者名: Eid, M. M. A., Maeda, K., Almofty, S. A., Singh, S. K., Shimoda, M., Sakaguchi, N.
  • 学会等名: The 42th Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology
  • 発表場所: 千葉幕張メッセ
  • 年月日: 20131211-20131213
• [学会発表] GANP regulates transcription and nucleosome occupancy at the immunoglobulin variable region for AID-accession (2013)
  • 著者名/発表者名: Maeda, K., Singh, S. K., Eid, M. M. A., Almofty, S. A., Shimoda, M., Kawabata, T., Sakaguchi, N.
  • 学会等名: The 42th Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology
  • 発表場所: 千葉幕張メッセ
  • 年月日: 20131211-20131213
• [学会発表] Protein phosphatase subunit G5PR regulates the plasma blast differentiation and autoantibody production of peritoneal B-1a cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Kitabatake, M., Zhang, T. L., Kuwahara K., Sakaguchi, N.
  • 学会等名: The 42th Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology
  • 発表場所: 千葉幕張メッセ
  • 年月日: 20131211-20131213
• [学会発表] Mammalian Leng8 carrying a Sac3/GANP homologous region unregulated in germinal center B cells is involved in regulation of BCR-mediated proliferation (2013)
  • 著者名/発表者名: Kuwahara, K., Kitabatake, M., Kitamura, D., Sakaguchi, N.
  • 学会等名: The 42th Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology
  • 発表場所: 千葉幕張メッセ
  • 年月日: 20131211-20131213
• [学会発表] HIV感染経路における宿主因子GANPの役割 (2013)
  • 著者名/発表者名: 前田和彦, アルモフティ・サーラ アミーン, シン・シャイレンドラ クマール, エイド・モハメド アバス, 下田真唯子, 川畑輝弥, 阪口薫雄
  • 学会等名: 第27回日本エイズ学会学術集会
  • 発表場所: 市民会館崇城大学ホール(熊本市民会館)、熊本市国際交流会館
  • 年月日: 20131120-20131122
• [学会発表] Role of mammalian TREX-2 component GANP in HIV-1 infection (2013)
  • 著者名/発表者名: Maeda, K., Almofty, S. A., Shimoda, M., Singh, S. K., Eid, M. M. A., Kawabata, T., Ikeda, T., Shida, H., Koito, A., Sakaguchi, N.
  • 学会等名: The 14th Kumamoto AIDS Seminar GCOE Joint International Symposium
  • 発表場所: Kumamoto Castle Hotel, Aso Resort Grandvrio Hotel
  • 年月日: 20131029-20131031
• [学会発表] 乳癌発症における TREX2 複合体の役割 (2013)
  • 著者名/発表者名: 桑原 一彦、岩瀬 弘敬、阪口 薫雄
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 20131003-20131005
• [学会発表] 乳癌発症におけるmRNA核外輸送複合体分子GANP異常の関与 (2013)
  • 著者名/発表者名: 桑原 一彦、阪口 薫雄
  • 学会等名: 第17回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会館
  • 年月日: 20130612-20130614
• [図書] 胚中心B細胞の高親和性成熟におけるGANPの役割 (2013)
  • 著者名/発表者名: 前田和彦、阪口薫雄
  • 総ページ数: (60) p115-121
  • 出版者: 臨床免疫・アレルギー科 科学評論社