抗体Ｖ領域遺伝子選択的ＡＩＤターゲッテイング機構

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 23390122
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 免疫学
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 阪口 薫雄 熊本大学, 生命科学研究部, 教授 (70192086)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: 免疫学 / ゲノム / 遺伝子

研究概要

GANPタンパクによる抗体親和性亢進誘導の分子機構を明らかにするため、B細胞核内タンパク中のGANP結合分子群を解析した。GANPはヒストンと相互作用し、GANPのヒストンアセチル化領域を介してヒストン修飾を誘導することを見いだした。GANPはIgV領域の遺伝子再構成付近へ選択的にアクセスし、IgV領域に対して転写を遅延化させ、R-ループ形成を促しAIDの繋留によって遺伝子変異を蓄積する。また、GANPのAIDによるIgV領域へのDNA損傷に対して制御することを明らかにした。GANPはIgVの変異誘導において、不必要なDNA損傷を極力抑制し、ゲノムの正統性を担保する為の必須分子である。

研究成果

• [雑誌論文] GANP regulates the choice of DNA repair pathway by DNA-PKcs interaction in AID-dependent IgV region diversification (2014)
  • 著者名/発表者名: Eid MMA, Maeda K (co-first author), Almofty SA, Singh SK, Shimoda M, Sakaguchi N
  • 雑誌名: J. Immunol 巻: 192(in press)
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1400021
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pcid2 inactivates developmental genes in human and mouse embryonic stem cells to sustain their pluripotency by modulation of EID1 stability (2014)
  • 著者名/発表者名: Ye B, Dai Z, Liu B, Wang R, Li C, Huang G, Wang S, Xia P, Yang X, Kuwahara K, Sakaguchi N, Fan Z
  • 雑誌名: Stem Cells 巻: 32 ページ: 623-635
  • DOI: 10.1002/stem.1580
  • 査読あり
• [雑誌論文] Infection of adult thymus with murine retrovirus induces virus-specific central tolerance that prevents functional memory CD8+ T cell differentiation (2014)
  • 著者名/発表者名: Takamura S, Kajiwara E, Tsuji-Kawahara S, Masumoto T, Fujisawa M, Kato M, Chikaishi T, Kawasaki Y, Kinoshita S, Itoi M, Sakaguchi N, Miyazawa M
  • 雑誌名: PLoS Pathog 巻: 10 ページ: e1003937
  • DOI: 10.1371/journal.ppat.1003937
  • 査読あり
• [雑誌論文] Histopathological evaluation of the diversity of cells susceptible to H5N1 virulent avian influenza virus (2013)
  • 著者名/発表者名: Ogiwara H, Yasui F, Munekata K, Takagi-Kamiya A, Munakata T, Nomura N, Shibasaki F, Kuwahara K, Sakaguchi N, Sakoda Y, Kida H, Kohara M
  • 雑誌名: Am. J. Pathol 巻: 184 ページ: 171-183
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2013.10.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] CA-S27 : a novel Lewis a associated carbohydrate epitope is diagnostic and prognostic for cholangiocarcinoma (2013)
  • 著者名/発表者名: Silsirivanit A, Araki N, Wongkham C, Vaeteewoottacharn K, Pairojkul C, Kuwahara K, Narimatsu Y, Sawaki H, Narimatsu H, Okada S, Sakaguchi N, Wongkham S
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 104 ページ: 1278-1284
  • DOI: 10.1111/cas.12222
  • 査読あり
• [雑誌論文] Broad-spectrum detection of h5 subtype influenza a viruses with a new fluorescent immunochromatography system (2013)
  • 著者名/発表者名: Sakurai A, Takayama K, Nomura N, Munakata T, Yamamoto N, Tamura T, Yamada J, Hashimoto M, Kuwahara K, Sakoda Y, Suda Y, Kobayashi Y, Sakaguchi N, Kida H, Kohara M, Shibasaki F
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 ページ: e76753
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0076753
  • 査読あり
• [雑誌論文] Breast cancers with high DSS1 expression that potentially maintains BRCA2 stability have poor prognosis in the relapse-free survival (2013)
  • 著者名/発表者名: Rezano A, Kuwahara K, Yamamoto-Ibusuki M, Kitabatake M, Moolthiya P, Phimsen S, Suda T, Tone S, Yamamoto Y, Iwase H, Sakaguchi N
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 13 ページ: 562
  • DOI: 10.1186/1471-2407-13-562
  • 査読あり
• [雑誌論文] GANP interacts with APOBEC3G and facilitates its encapsidation into the virions to reduce HIV-1 infectivity (2013)
  • 著者名/発表者名: Maeda K, Almofty SA (co-first author), Singh SK, Eid MMA, Shimoda M, Ikeda T, Koito A, Pham P, Goodman MF, Sakaguchi N
  • 雑誌名: J. Immunol 巻: 191 ページ: 6030-6039
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1302057
  • 査読あり
• [雑誌論文] GANP regulates recruitment of AID to immunoglobulin variable regions by modulating transcription and nucleosome occupancy (2013)
  • 著者名/発表者名: Singh SK, Maeda K (co-first author), Eid MMA, Almofty SA, Ono M, Pham P, Goodman MF, Sakaguchi N
  • 雑誌名: Nat. Commun 巻: 4 ページ: 1830
  • DOI: 10.1038/ncomms2823
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lyn signaling to upregulate GANP is critical for the survival of high-affinity B cells in germinal centers of lymphoid organs (2012)
  • 著者名/発表者名: Kuwahara K, Nakaya T, Phimsen S, Toda T, Kitabatake M, Kaji T, Takemori T, Watanabe T, Sakaguchi N
  • 雑誌名: J. Immunol 巻: 189 ページ: 3472-3479
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1200649
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transgenic overexpression of G5PR that is normally augmented in centrocytes impairs the enrichment of high-affinity antigen-specific B cells, increases peritoneal B-1a cells, and induces autoimmunity in aged female mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Kitabatake M, Toda T, Kuwahara K, Igarashi H, Ohtsuji M, Tsurui H, Hirose S, Sakaguchi N
  • 雑誌名: J. Immunol 巻: 189 ページ: 1193-1201
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1102774
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dynamic appearance of antigenic epitopes effective for viral neutralization during membrane fusion initiated by interactions between HIV-1 envelope proteins and CD4/CXCR4 (2012)
  • 著者名/発表者名: Toda T, Kuwahara K, Kondo N, Matsuda Z, Maeda Y, Maeda K, Sakaguchi N
  • 雑誌名: Immunobiology 巻: 217 ページ: 864-872
  • DOI: 10.1016/j.imbio.2011.12.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel serum carbohydrate marker on mucin 5AC : values for diagnostic and prognostic indicators for cholangiocarcinoma (2011)
  • 著者名/発表者名: Silsirivanit A, Araki N, Wongkham C, Pairojkul C, Narimatsu Y, Kuwahara K, Narimatsu H, Wongkham S, Sakaguchi N
  • 雑誌名: Cancer 巻: 117 ページ: 3393-403
  • DOI: 10.1002/cncr.25912
  • 査読あり
• [雑誌論文] Selective cell death of p53-insufficient cancer cells is induced by knockdown of the mRNA export molecule GANP (2011)
  • 著者名/発表者名: Phimsen S, Kuwahara K, Nakaya T, Ohta K, Suda T, Rezano A, Kitabatake M, Vaeteewoottacharn K, Okada S, Tone S, Sakaguchi N
  • 雑誌名: Apoptosis 巻: 17 ページ: 679-690
  • DOI: 10.1007/s10495-012-0711-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular mechanism of immunoglobulin V-region diversification regulated by transcription and RNA metabolism in antigen-driven B cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Sakaguchi N, Maeda K, Kuwahara K
  • 雑誌名: Scand. J. Immunol 巻: 73 ページ: 520-526
  • DOI: 10.1111/j.1365-3083.2011.02557.x
  • 査読あり
• [学会発表] GANP plays a regulatory role in the choice of DNA repair pathway by dissociating DNA-PKcs in AID-induced immunoglobulin V-region diversification (2014)
  • 著者名/発表者名: Sakaguchi N, Eid MMA, Singh SK, Almofty SA, Shimoda M, Maeda K
  • 学会等名: Keystone Symposia Conference Biology of B Cell Responses
  • 発表場所: Keystone Conference Center (コロラド, アメリカ)
  • 年月日: 2014-02-13
• [学会発表] GANP regulates transcription and nucleosome occupancy at the immunoglobulin variable region for AID-accession (2013)
  • 著者名/発表者名: Maeda K, Singh SK, Eid MMA, Almofty SA, Shimoda M, Kawabata T, Sakaguchi N
  • 学会等名: 第42回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ(千葉)
  • 年月日: 2013-12-13
• [学会発表] B cell-associated regulation of DNA repair pathway through interaction with DNA-PKcs in IgV-region diversification (2013)
  • 著者名/発表者名: Eid MMA, Maeda K, Almofty SA, Singh SK, Shimoda M, Sakaguchi N
  • 学会等名: 第42回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ(千葉)
  • 年月日: 2013-12-13
• [学会発表] GANP regulates transcription and nucleosome occupancy at the immunoglobulin variable region for AID-accession (2012)
  • 著者名/発表者名: Maeda K, Singh SK, Almofty SA, Eid MMA, Shimoda M, Sakaguchi N
  • 学会等名: 第41回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 神戸国際会議場, 神戸国際展示場, 神戸ポートピアホテル(兵庫)
  • 年月日: 2012-12-05
• [学会発表] Regulation of immunoglobulin variable region diversification through GANP-mediated regulation of DNA double-strand break repair machinery (2012)
  • 著者名/発表者名: Eid MMA, Maeda K, Singh SK, Almofty SA, Shimoda M, Sakaguchi N
  • 学会等名: 第41回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 神戸国際会議場, 神戸国際展示場, 神戸ポートピアホテル(兵庫)
  • 年月日: 2012-12-05
• [学会発表] Targeting the rearranged immunoglobulin V-region locus in B-cells by the histone acetyl transcriptase activity of GANP (2012)
  • 著者名/発表者名: Maeda K, Singh SK, Almofty SA, Eid MMA, Ono M, Sakaguchi N
  • 学会等名: 第6回日本エピジェネティクス研究会年会
  • 発表場所: 学術総合センター(東京)
  • 年月日: 2012-05-14
• [学会発表] Role of GANP in transcriptional regulation of immunoglobulin gene locus (2012)
  • 著者名/発表者名: Sakaguchi N, Singh SK, Almofty SA, Eid MMA, Ono M, Maeda K
  • 学会等名: Keystone Symposia Mutations, Malignancy and Memory-Antibodies and Immunity
  • 発表場所: Boston, Boston Park Plaza & Towers (ボストン, アメリカ)
  • 年月日: 2012-03-21
• [学会発表] Analysis of GANP-associated complex in B-cell nuclei (2011)
  • 著者名/発表者名: Maeda K, Singh SK, Almofty SA, Eid MMA, Sakaguchi N
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ(千葉)
  • 年月日: 2011-11-28
• [学会発表] Involvement of GANP in transcriptional regulation of immunoglobulin gene locus (2011)
  • 著者名/発表者名: Singh SK, Maeda K, Almofty SA, Eid MMA, Sakaguchi N
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ(千葉)
  • 年月日: 2011-11-28
• [学会発表] GANP augments the immunoglobulin V region gene conversion via Ku70 dependent mechanism (2011)
  • 著者名/発表者名: Eid MMA, Maeda K, Singh SK, Almofty SA, Sakaguchi N
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ(千葉)
  • 年月日: 2011-11-28
• [学会発表] Transcriptional targeting at immunoglobulin V-region locus by an RNA-export molecule GANP (2011)
  • 著者名/発表者名: Maeda K, Singh SK, Almofty SA, Eid MAA, Sakaguchi N
  • 学会等名: 第5回日本エピジェネティクス研究会年会
  • 発表場所: KKRホテル熊本(熊本)
  • 年月日: 2011-05-20
• [図書] 臨床免疫・アレルギー科, 免疫グロブリンの体細胞高頻度突然変異誘導と GANP (2014)
  • 著者名/発表者名: 下田真唯子, 前田和彦, 阪口薫雄
  • 総ページ数: 472-479
  • 出版者: 科学評論社
• [図書] 臨床免疫・アレルギー科, 胚中心B細胞の高親和性成熟における GANP の役割 (2013)
  • 著者名/発表者名: 前田和彦, 阪口薫雄
  • 総ページ数: 115-121
  • 出版者: 科学評論社
• [図書] 臨床免疫・アレルギー科, B細胞の生存維持とmiRNA (2012)
  • 著者名/発表者名: 前田和彦, 阪口薫雄
  • 総ページ数: 251-258
  • 出版者: 科学評論社
• [図書] 免疫学コア講義改訂3版 (2012)
  • 著者名/発表者名: 阪口薫雄, 前田和彦
  • 出版者: 南山堂
• [図書] 臨床免疫・アレルギー科, プロテインホスファターゼ 2A の調節と自己免疫 (2012)
  • 著者名/発表者名: 前田和彦, 阪口薫雄
  • 総ページ数: 119-124
  • 出版者: 科学評論社
• [図書] 免疫記憶の制御と疾患/B 細胞免疫記憶:免疫記憶研究のフロンティア, 実験医学, 高親和性抗体産生のメカニズム (2011)
  • 著者名/発表者名: 前田和彦, 阪口薫雄
  • 総ページ数: 106-111
  • 出版者: 羊土社
• [図書] 臨床免疫・アレルギー科, 胚中心B細胞の分化・増殖と GANP (2011)
  • 著者名/発表者名: 前田和彦, 阪口薫雄
  • 総ページ数: 109-115
  • 出版者: 科学評論社
• [備考] 新聞報道2013年5月15日, 熊本日日新聞, 「遺伝子変異させ強力な抗体」
  • URL: http://www.k-immu.jp/ja/