研究課題
樹状細胞は機能的特性が異なる種々のサブセットから構成されている。本研究では、この樹状細胞サブセットの機能的特性を制御する分子基盤を明らかにする。形質細胞様樹状細胞(pDC)は、核酸を感知する病原体センサーTLR7/TLR9を発現し、その刺激によりI型インターフェロン（IFN）を産生するという特性を持つ。この特性は、ウイルスに対する防御免疫ばかりでなく、SLEなどの自己免疫疾患の病態形成にも重要な役割を果たしている。pDC優位に発現する遺伝子群の中から、Etsファミリーに属する転写因子Spi-Bに焦点を当て、解析を行った。TLR7/TLR9刺激によるI型IFN産生誘導には転写因子IRF-7が必須である。Spi-Bは、このIRF-7と会合し、IRF-7と相乗的に、I型IFN遺伝子のプロモーターを活性化した。次にSpi-B欠損マウスを樹立し、解析したところ、Spi-B欠損マウス、Spi-B欠損pDCにおいて、TLR7、TLR9刺激に対するI型IFN産生誘導が障害されていた。また、Spi-B欠損pDCにおいて、I型IFNばかりでなく、炎症性サイトカインの産生誘導も障害されていた。炎症性サイトカインのプロモーターに関しては、Spi-Bは、転写因子NF-κBのp65サブユニットと相乗的に活性化することが示された。このように、pDCにおいて、Spi-Bは、種々の転写因子と協調して機能していることが明らかとなった。さらに、Spi-B欠損マウスにおけるpDCの分化を詳細に検討したところ、骨髄におけるpDCの分化が著明に障害されていた。この障害は、主にpDCが十分成熟を終えるまで骨髄内で保持されず、未熟なまま末梢へ遊走しているためであることが示された。このことから、Spi-Bは、骨髄内でのpDC分化にも必要な機能分子であることが明らかになった
2: おおむね順調に進展している
Spi-B欠損マウスの解析を進め、pDCにおいてSpi-BがI型IFNばかりでなく、炎症性サイトカインの産生誘導にも必須であること、そしてその作用機序を明らかにすることができた。また、Spi-B欠損マウスにおいて、pDCの分化障害を見つけ、その機序としてSpi-BがpDCの分化に寄与していることも明らかにすることができた。Spi-B以外に、pDC優位に発現する機能分子についても、遺伝子欠損マウスの作成を進めることができている。
Spi-B欠損マウスにおいては、抗原を取り込む機能を持つ、腸管上皮系のM細胞の欠失も認められた。そこで粘膜免疫アジュバントによるIgA産生誘導を検討したところ、Spi-B欠損マウスで顕著に障害されていた。この障害はpDCあるいはM細胞の異常による可能性が考えられる。Spi-B欠損マウスにおけるIgA産生応答の障害がどの細胞の異常によるものか解析を進め、粘膜免疫アジュバントの作用に関するユニークな調節機構を明らかにできることが期待される。Spi-B以外に、pDC優位に発現する機能分子の欠損マウスを樹立している。その中には、Etsファミリーに属する転写因子も含まれている。pDC機能を中心にそれらのマウスの解析を進める。また、pDC以外のcDCサブセット優位に発現する機能分子についても、解析を進めている。
すべて 2013 2012 その他
すべて 雑誌論文 (10件) (うち査読あり 10件) 学会発表 (18件) (うち招待講演 1件) 図書 (2件) 備考 (1件)
Immunity
巻: 38 ページ: 450-460
10.1016/j.immuni.2012.11.016
巻: in press ページ: in press
J Immunol
Vaccine
巻: 30 ページ: 7652-7657
10.1016/j.vaccine.2012.10.043
J. Immunol
巻: 188 ページ: 1147-1155
10.4049/jimmunol.1102541
Cancer Sci
巻: 103 ページ: 851,859
10.1111/j.1349-7006.2
Nat Immunol
巻: 13 ページ: 729,736
10.1038/ni.2352
Blood
巻: 120 ページ: 4733,4743
10.1182/blood-2012-06-436527
Int Immunopharmacol
巻: 4 ページ: 729,733
10.1016/j.intimp.2012.10.007.
http://immreg.ifrec.osaka-u.ac.jp/www/publication/2012/06/2012.html
