研究課題
我々は、細胞内Ca2+の濃度調節に関わっているNa+/Ca2+交換系(NCX)の選択的阻害薬SEA0400を開発し、脳NCXの生理病態的意義に関する一連の研究から、1) 神経細胞、グリア細胞での一酸化窒素(NO)誘発の細胞障害にNCXが関わっていること、2) NO-NCXシグナルがパーキンソン病モデルマウスドパミン神経障害に関わっていることを明らかにした。これらはNO-NCXシグナルの病態的意義を示しているが、NOとNCXの相互作用の分子機構は全く不明である。本研究では、脳NCX安定発現細胞系を用い、NOとNCXの相互作用の分子機構について、またNO-NCXシグナルカスケードの生理病態的意義について、精神疾患と関連している脳アミン神経伝達や環境ストレスとの関連から追究し、脳NCXの新しい創薬的意義を検証した。脳NCX安定発現細胞株でのNOとNCXの相互作用の解析に関しては、脳NCXスプライスバリアントの安定発現細胞株を作製した。NO-NCXの相互作用の分子機構を追究する予備実験として、本系でのNOによる細胞障害を検討したが、培養細胞で見られたNO誘発の細胞障害が見られなかった。すなわち、NOのNCXに対する作用が間接的であることが示され、安定発現細胞株でのメカニズム解析が出来なかった。脳微小透析法によるNO-NCXシグナルの脳アミン伝達に対する作用解析について検討したが、NOは脳アミン伝達には影響を与えなかった。さらに、遺伝子・環境因子相互作用のNO-NCXシグナルに対する作用解析に関して、PACAP遺伝子改変マウスに対する環境負荷の影響についての網羅的解析からNCXが行動変化に関わる1つの候補分子であることを見出したが、定量的RT-PCR解析では、環境負荷のNCXに対する作用は検出されなかった。
25年度が最終年度であるため、記入しない。
すべて 2014 2013
すべて 雑誌論文 (4件) 学会発表 (1件)
Am J Transplant
巻: 13 ページ: 2154-2160
10.1111/ajt.12306.
Curr Protein Pept Sci
巻: 14 ページ: 43-50
生体の科学
巻: 64 ページ: 384-385
J Pharmacol Sci
巻: 121 ページ: 351-354
