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2011 年度 実績報告書

次世代肺がんチロシンキナーゼ阻害薬の感受性マーカーの同定と治療標的分子の探索

研究課題

研究課題/領域番号 23390147
研究機関東京大学

研究代表者

高井 大哉  東京大学, 医学部附属病院, 講師 (90361493)

キーワード腫瘍検査学 / 肺がん / 個別化医療 / チロシンキナーゼ
研究概要

1.RETチロシンキナーゼ遺伝子のがん化に関する寄与と肺がん細胞におけるvandetanibによる細胞増殖抑制効果の検討
1-1RET遺伝子によるがん化の確認
がん遺伝子の機能解析で用いられている一般的な方法として,マウス線維芽細胞NIH-3T3細胞での強制発現によるcontact inhibition(接着阻止,正常細胞は培養皿で密になると増殖をやめる)の喪失やsoft agarでのコロニー形成(正常の接着性細胞は,足場のない軟寒天では増殖できない)がある.われわれは,RET遺伝市単独によるtransformを確認した.これはRET遺伝子過剰発現が単独で肺におけるがん化に寄与することを示すものである.
1-2RET過剰発現細胞のvandetanibによる増殖能への影響の検討
RETはEGFR,VEGFR他も阻害するmulti-targetのチロシンキナーゼ阻害薬vandetanibの標的の一つであることが報告されている.肺がん細胞株ではRETの発現量とvandetanibのIC50の間にほぼ負の相関があり,RETの発現量がvandetanibの感受性の指標となることが示唆された.
2.非受容体型チロシンキナーゼX(TK-X)の過剰発現と肺がん
肺がんでの系統的チロシンキナーゼの発現解析から,過剰発現のあるチロシンキナーゼの5'配列をRACE法で決定したところ,TK-Xが近傍の遺伝子とキメラトランスクリプトを精製していることを発見した.TK-xを過剰発現している肺がん細胞株でも同様のキメラトランスク,リプトを認め,siRNAを用いてTK-xの発現抑制を行ったところ,アポトーシスを生じることを確認した.これは,TK-Xが癌の分子標的となることを示唆するものである.

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

RETチロシンキナーゼについては,国内外の3つのグループから先に報告されてしまったが,我々のグループでは,キメラ形成を必ずしも必要としないことを確認しており,免疫染色による頻度やなどの検討を終え,現在投稿準備中である.また,このほかのチロシンキナーゼについても,過剰発現している細胞株において,siRNAによる発現抑制がアポトーシスを引き起こすことを確認し,投稿準備に入っている.

今後の研究の推進方策

ほぼ当初の予定通りに研究を実行することが出来るものと考える,RETチロシンキナーゼについては,今後vandetanibが国内での承認,肺がんへの適応が認められれば,,免疫染色と奏功性にとの相田についても解析を行うことが出来るものと考えている.

  • 研究成果

    (9件)

すべて 2012 2011 その他

すべて 雑誌論文 (6件) (うち査読あり 6件) 学会発表 (2件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Genome structure-based screening identified epigenetically silenced microRNA associated with invasiveness in non-small-cell lung cancer2012

    • 著者名/発表者名
      Watanabe K, Emoto N, Hamano E, Sunohara M, Kawakami M, Kage H, Kitano K, Nakajima J, Goto A, Fukayama M, Nagase T, Yatomi Y, Ohishi N, Takai D
    • 雑誌名

      International Journal of Cancer

      巻: 130 ページ: 2580-2590

    • DOI

      10.1002/ijc.26254

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Analysis for the combination expression of CK20, FABP1 and MUC2 is sensitive for the prediction of peritoneal recurrence in gastric cancer2012

    • 著者名/発表者名
      Satoh Y, Takai D, et al.
    • 雑誌名

      Jpn J Clin Oncol.

      巻: 42 ページ: 148-152

    • DOI

      10.1093/jjco/hyr204

    • 査読あり
  • [雑誌論文] CpG island methylation of microRNAs is associated with tumor size and recurrence of non-small-cell lung cancer2011

    • 著者名/発表者名
      Kitano K, Takai D, et al.
    • 雑誌名

      Cancer Sci

      巻: 102 ページ: 2126-2131

    • DOI

      10.1111/j.1349-7006.2011.02101.x

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Polymerase reaction without primers throughout for the reconstruction of full-length cDNA from products of rapid amplification of cDNA ends (RACE)2011

    • 著者名/発表者名
      Sunohara M, Takai D, et al.
    • 雑誌名

      Biotechnol Lett.

      巻: 33 ページ: 1301-1307

    • DOI

      10.1007/s10529-011-0580-1

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Suppression of transforming growth factor β1 in lung alveolar epithelium-derived cells using adeno-associated virus type 2/5 vectors to carry short hairpin RNA2011

    • 著者名/発表者名
      Kage H, Takai D, et al.
    • 雑誌名

      Exp Lung Res.

      巻: 37 ページ: 175-185

    • DOI

      10.3109/01902148.2010.529985

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Pulmonary Venous Invasion, Determined by Chest Computed Tomographic Scan, as a Potential Early Indicator of Zygomycosis Infection : A Case Series

    • 著者名/発表者名
      Kitagawa H, Takai D, et al.
    • 雑誌名

      J Thorac Imaging

      巻: (In press)

    • DOI

      10.1097/RTI.0b013e3182282d17

    • 査読あり
  • [学会発表] Genome sturucture-based screeening identified epigenetically silenced microRNA associated with invasiveness in non-small cell lung cancer2012

    • 著者名/発表者名
      Watanabe K, Takai D, et al.
    • 学会等名
      AACR-IASLC Joint Conference on THE MOLECULAR ORIGINS OF LUNG CANCER
    • 発表場所
      San Diego, CA, USA
    • 年月日
      2012-01-10
  • [学会発表] CpG island methylation of microRNAs is associated with tumor size and the recurrence of non-small cell lung cancer2012

    • 著者名/発表者名
      Kitano K, Takai D, et al.
    • 学会等名
      AACR-IASLC Joint Conference on THE MOLECULAR ORIGINS OF LUNG CANCER
    • 発表場所
      San Diego, CA, USA
    • 年月日
      2012-01-09
  • [備考]

    • URL

      http://kokyuki.umin.jp/305.html

URL: 

公開日: 2013-06-26  

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