次世代肺がんチロシンキナーゼ阻害薬の感受性マーカーの同定と治療標的分子の探索

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23390147
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 高井 大哉 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (90361493)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: 肺がん / チロシンキナーゼ / ＦＥＲ / ＲＥＴ

研究概要

われわれはALKのキナーゼドメインと相同性の高い30遺伝子を，EGFR突然変異およびK-Ras突然変異のない肺腺がん切除組織において定量的PCRによって発現解析を行った．そのなかで可溶型（非受容体型）チロシンキナーゼFERの過剰発現を3例で認めた．FERの過剰発現の理由としては，5'RACE法により隣接するPJA2遺伝子とのキメラトランスクリプトを認めたため，染色体転座の可能性についても検索を行ったが，過剰発現症例では染色体転座は認められず，トランプスプライシングによるキメラトランスクリプトであると結論した．スクリーニングで用いた症例を含む135例でFER免疫染色を行ったところ，原発性肺がんの約10％でFERの過剰発現を認めた．FER過剰発現症例は，明らかに無再発生存期間，全生存期間とも短く予後不良であった．多変量解析ではFER過剰発現とT因子，N因子は独立した予後不良因子であった．また，FERを過剰発現している肺がん細胞株を検索したところ，NCI-H661細胞でFERの過剰発現を認めた．ヘアピンsiRNAを用いて，FERの発現を抑制する系を構築し，FERの発現抑制の細胞への影響を検討した．NCI-H661細胞でsiRNAを用いてFERをノックダウンすると細胞がアポトーシスを来たし，治療標的候補となり得ることを見いだした．また，FER/PJA2のキメラトランスクリプトはFER過剰発現症例で認められ，普遍的に発現しているPJA2と過剰発現したFERとの間でキメラトランスクリプトが形成され，FERの過剰発現のマーカーとなり得ることを明らかにし，併せて発表した．

現在までの達成度 (区分)

理由

25年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

25年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Disruption of the expression and function of microRNAs in lung cancer as a result of epigenetic changes. (2013)
  • 著者名/発表者名: Watanabe K, Takai D.
  • 雑誌名: Frontiers in Genetics 巻: 4 ページ: 275
  • 査読あり
• [雑誌論文] Successful Treatment of Mediastinal Unicentric Castleman's Disease Using Video-Assisted Thoracoscopic Surgery with Preoperative Embolization. (2013)
  • 著者名/発表者名: Amano Y, Takai D, Ohishi N, Shinozaki-Ushiku A, Fukayama M, Akahane M, Nakajima J, Nagase T.
  • 雑誌名: Case Reports in Medicine 巻: 2013 ページ: 354507
  • 査読あり
• [雑誌論文] Detection of novel paraja ring finger 2-fer tyrosine kinase mRNA chimeras is associated with poor postoperative prognosis in non-small cell lung cancer. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kawakami M, Ishikawa R, Amano Y, Sunohara M, Watanabe K, Ohishi N, Yatomi Y, Nakajima J, Fukayama M, Nagase T, Takai D.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 104 ページ: 1447-1454
  • DOI: 10.1111/cas.12250
  • 査読あり
• [雑誌論文] A pilot study of salvage irinotecan monotherapy for advanced biliary tract cancer. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sasaki T, Isayama H, Nakai Y, Takahara N, Satoh Y, Takai D, Kogure H, Yamamoto N, Hirano K, Tada M, Yatomi Y, Koike K.
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 33 ページ: 2619-2622
  • 査読あり
• [雑誌論文] High-grade lung adenocarcinoma with fetal lung-like morphology: clinicopathologic, immunohistochemical, and molecular analyses of 17 cases. (2013)
  • 著者名/発表者名: Morita S, Yoshida A, Goto A, Ota S, Tsuta K, Yokozawa K, Asamura H, Nakajima J, Takai D, Mori M, Oka T, Tamaru J, Itoyama S, Furuta K, Fukayama M, Tsuda H.
  • 雑誌名: American Journal of Surgical Pathology 巻: 37 ページ: 924-931
  • DOI: 10.1097/PAS.0b013e31827e1e83
  • 査読あり
• [雑誌論文] FER overexpression is associated with poor postoperative prognosis and cancer-cell survival in non-small cell lung cancer. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kawakami M, Morita S, Sunohara M, Amano Y, Ishikawa R, Watanabe K, Hamano E, Ohishi N, Nakajima J, Yatomi Y, Nagase T, Fukayama M, Takai D.
  • 雑誌名: International Journal of Clinical & Experimental Pathology 巻: 6 ページ: 598-612
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combined Large Cell Neuroendocrine Carcinoma and Adenocarcinoma with Epidermal Growth Factor Receptor Mutation in a Female Patient Who Never Smoked. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshida Y, Ota S, Murakawa T, Takai D, Nakajima J.
  • 雑誌名: Annals of Thoracic and Cardiovascular Surgery 巻: Epub ahead ページ: Epub ahead
  • 査読あり
• [学会発表] Loss of PABPN1 and alternative polyadenylation yield poor prognosis in non-small cell lung cancer. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ichinose J, Watanabe K, Sano A, Nagase T, Nakajima J, Fukayama M, Yatomi Y, Ohishi N, Takai D
  • 学会等名: AACR-IASLC Joint Conference on The Molecular Origins of Lung Cancer
  • 発表場所: San Diego, CA, USA
  • 年月日: 20140106-20140109
• [学会発表] Can lung cancer with overexpression of RET-proto oncogene be a good candidate for vandetanib treatment ? (2014)
  • 著者名/発表者名: Sunohara M, Morita S, Kawakami M, Watanabe K, Kage H, Amano Y, Ishikawa R, Fukayama M, Nagase T, Ohishi N, Takai D
  • 学会等名: AACR-IASLC Joint Conference on The Molecular Origins of Lung Cancer
  • 発表場所: San Diego, CA, USA
  • 年月日: 20140106-20140109
• [学会発表] Histone methylation-mediated silencing of mir-139 enhances an aggressive phenotype of non-small cell lung cancer. (2014)
  • 著者名/発表者名: Watanabe K, Sunohara M, Amano Y, Ishikawa R, Ichinose J, Nakajima J, Fukayama M, Yatomi Y, Nagase T, Ohishi N, Takai D
  • 学会等名: AACR-IASLC Joint Conference on The Molecular Origins of Lung Cancer
  • 発表場所: San Diego, CA, USA
  • 年月日: 20140106-20140109