| 研究課題/領域番号 |
23390186
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| 研究機関 | 京都大学 |
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研究代表者 |
近藤 祥司 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (80402890)
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| 研究分担者 |
横出 正之 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (20252447)
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| 研究期間 (年度) |
2011-04-01 – 2014-03-31
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| キーワード | 老化 |
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| 研究概要 |
「ストレス老化」という新しい概念の提起とともに、「癌化とはストレス老化という生体バリアーの破壊・回避の結果である」という仮説が生まれつつある。我々は、長寿遺伝子として解糖系酵素ホスホグリセリン酸ムターゼPGMの単離を端緒に、「癌でのストレス老化シグナルの減弱は、解糖系亢進(ワールブルグ効果)が原因ではないか」という仮説の着想に辿り着き、その検証を培養細胞、および個体（マウス）レベルで証明することを目標として本計画をスタートした。まず培養細胞においては、ストレスにより、PGMタンパクが減少しユビキチン化を受けることを確認し、その分子機序として、Pak1キナーゼやユビキチンリガーゼによる分解を確認した。興味深いことに、PGMのリン酸化状態が、タンパク間結合効率に大きく影響し、ユビキチン化効率を決定していることも判明した。上記の結果は、培養細胞老化での解糖系代謝のユビキチン化制御による新規分子機構の発見であり、最大の成果と言える。さらに、我々は試験管内ユビキチン化にも成功した。興味深いことに、PGMのユビキチン化を阻害すると腫瘍形成促進に働くことを確認した。以上の結果は、現在論文投稿中である。次に、個体レベルでは、全身発現型PGMトランスジェニックマウス（PGM―TGマウス）の確立を目指した。PGM―TGマウスのF1、F2以降のファンダーに対して、ゲノムDNA―PCR法、ウェスターンブロット法の両者により、ほぼ全組織・内臓でのPGM強発現を確認した。これらマウスにおける病理組織検討、ストレスモデル、負荷試験モデルなどの実験を現在進行中である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
上述のように、平成24年度の最大の成果として、PGMユビキチン化分子機構の解明に成功し、その論文投稿中であり、計画当初目的に沿う形で、順調である。マウスモデルに関しては、PGM-TGマウスが完成し、その解析中である。
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| 今後の研究の推進方策 |
PGMのユビキチン化分子機構の解明により、創薬など臨床応用の可能性も出てきた。PGMがどのような加齢性疾患と関連するかの解明が今後重要であり、その鍵を握るのが、マウスモデルである。上述のPGM-TGマウスや他のモデルマウスを駆使して、早期に、その関連疾患を絞込み、その臨床応用への道筋確立を目指したいと思う。
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