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2013 年度 実績報告書

ストレス老化シグナルによる解糖系酵素分子制御の誘導する癌化バリアー形成の解明

研究課題

研究課題/領域番号 23390186
研究機関京都大学

研究代表者

近藤 祥司  京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (80402890)

研究分担者 横出 正之  京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (20252447)
研究期間 (年度) 2011-04-01 – 2014-03-31
キーワード老化
研究概要

近年、基礎老化研究では、「ストレス老化 (若い細胞も酸化ストレス、DNA障害、発癌ストレスなど様々なストレスにより老化する)」が注目されている。最近、「ストレス老化は癌遺伝子変異のある細胞の悪性化を防ぐ生体防御バリアーである」という意外な事実が判明した(Collado M他Nature 05)。代表近藤は一貫して、「解糖系代謝による老化・寿命制御」を提唱し、長寿遺伝子として解糖系酵素そのものを世界初報告した(近藤他Can Res 05)。我々は2001年頃より、「解糖系代謝がストレス老化シグナルに拮抗し、生体防御防御バリアーとなる」という仮説提唱してきた。中でも、解糖系酵素ホスホグリセリン酸ムターゼPGAMに注目している。PGAMは、近藤が長寿遺伝子として報告した(近藤他Can Res 05, 近藤他ARS 07)。PGAM失活により早期老化誘導される一方、PGAM強制発現によりストレス細胞老化抑制され、さらに解糖系代謝全体が亢進し、細胞癌化へ暴走してしまう。この解糖系亢進の代謝特性は、古くよりワールブルグ効果の名で、癌細胞でよく知られた事実である。よって、PGAMは細胞の老化・癌化に密接に関与し、PGAM活性の厳密制御が「老化恒常性」維持に重要であると推測される。しかし、PGAMの上流(分子制御)や下流(生物学的効果)機構は謎のままだった。
我々は本計画で、PGAMの分子制御機構解明に取り組み、その成果として、癌遺伝子Mdm2によるPGAMユビキチン化を発見し、最近論文報告した(三河他J Cell Biol. 2014)。本成果は、以下の点で、世界的にもユニークかつ重要な報告となった。世界で初めてがん遺伝子Mdm2による解糖系代謝制御の分子機構を解明した点、Mdm2はがん遺伝子であると同時に、PGAM制御を通じてがん抑制遺伝子でもあることを解明した点、PGAMのユビキチン化が解糖系代謝全体の制御において重要な原因の一端を解明した点、などである。

現在までの達成度 (区分)
理由

25年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

25年度が最終年度であるため、記入しない。

  • 研究成果

    (9件)

すべて 2014 2013 その他

すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件) 学会発表 (4件) (うち招待講演 4件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Senescence-inducing stress promotes proteolysis of glycolytic enzyme phosphoglycerate mutase via ubiquitin ligase Mdm2.2014

    • 著者名/発表者名
      T Mikawa, T Maruyama, K Okamoto, H Nakagama, ME LLeonart, T Tsusaka, K Hori, I Murakami, T Izumi , A Takaori-Kondo, M Yokode, G Peters, D Beach, and H Kondoh.
    • 雑誌名

      Journal of Cell Biology

      巻: 204 ページ: 729-745

    • DOI

      10.1083/jcb.201306149

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Hepatocyte nuclear factor-1β promotes glucose uptake and glycolytic activity in ovarian clear carcinoma.2013

    • 著者名/発表者名
      Takako Okamoto, Masaki Mandai, Noriomi Matsumura, Ken Yamaguchi, Hiroshi Kondoh, Yasuaki Amano, Tsukasa Baba, Junzo Hamanishi, Kaoru Abiko, Kenzo Kosaka, Susan K, Murphy, Seiichi Mori, Ikuo Konishi
    • 雑誌名

      Molecular carcinogenesis

      巻: Sep 17 ページ: 1-15

    • DOI

      10.1002/mc.22072

    • 査読あり
  • [雑誌論文] miR-125b act as a tumor suppressor in breast tumorigenesis via its novel direct targets ENPEP, CK2-<alpha>, CCNJ, and MEGF9.2013

    • 著者名/発表者名
      Andrea Feliciano; Josep Castellvi; Ana Artero-Castro; Josep A Leal; Cleofé Romagosa; Javier Hernández-Losa; Vicente Peg; Angels Fabra; Francisco Vidal; Hiroshi Kondoh; Santiago Ramón y Cajal; Matilde E. Lleonart
    • 雑誌名

      PLoS One

      巻: 8 ページ: e76247

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0076247

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Persistent overexpression of phosphoglycerate mutase, a glycolytic enzyme, modifies energy metabolism and reduces stress resistance of heart in mice.2013

    • 著者名/発表者名
      Okuda J, Niizuma S, Shioi T, Kato T, Inuzuka Y, Kawashima T, Tamaki Y, Kawamoto A, Tanada Y, Iwanaga Y, Narazaki M, Matsuda T, Adachi S, Soga T, Takemura G, Kondoh H, Kita T, Kimura T
    • 雑誌名

      PLoS One

      巻: 8 ページ: e2013

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0072173

    • 査読あり
  • [学会発表] ストレス老化シグナルによる解糖系調節の誘導する生体防御バリアー形成

    • 著者名/発表者名
      近藤祥司
    • 学会等名
      生化学若手の会
    • 発表場所
      大阪大学
    • 招待講演
  • [学会発表] ストレス老化シグナルによる解糖系調節の誘導する生体防御バリアー形成

    • 著者名/発表者名
      近藤祥司
    • 学会等名
      東北大学加齢医学研究所招待講演
    • 発表場所
      東北大学
    • 招待講演
  • [学会発表] ストレス老化シグナルによる解糖系調節の誘導する癌化バリアー形成

    • 著者名/発表者名
      近藤祥司
    • 学会等名
      第一回癌と代謝研究会
    • 発表場所
      慶応大学山形
    • 招待講演
  • [学会発表] 遺伝子から見た老化と老化から診る生活習慣病

    • 著者名/発表者名
      近藤祥司
    • 学会等名
      けいはんなヘルスアフォーラム
    • 発表場所
      関西経団連ビル 大阪
    • 招待講演
  • [備考] ストレス老化シグナルによる解糖系調節の誘導する生体防御バリアー形成

    • URL

      http://www.anti-aging.jpn.com/

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公開日: 2015-05-28  

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