| 研究課題/領域番号 |
23390187
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
里 直行 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 寄附講座准教授 (70372612)
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| 研究分担者 |
林 真一郎 独立行政法人国立循環器病研究センター, その他部局等, 研究員 (20396740)
村山 繁雄 地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所), その他部局等, その他 (50183653)
内尾 こずえ 独立行政法人医薬基盤研究所, その他部局等, 研究員 (70373397)
上田 裕紀 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 研究員 (90543463)
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| 研究期間 (年度) |
2011-04-01 – 2014-03-31
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| キーワード | 認知症 / 脳科学 / 分子生物学 |
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| 研究概要 |
孤発性アルツハイマー病（AD）の遺伝的危険因子としてAPOE遺伝子多型が知られているが，近年、糖尿病がADの後天的危険因子であることがコンセンサスを得てきている。その糖尿病がAD発症促進因子である機序に関してはいまだ十分に解明されていない。我々はADモデルマウスとされているアミロイド前駆体タンパク（APP）の過剰発現マウスではAD病理の神経原線維変化の本態とされるタウのリン酸化の亢進は認められないが、糖尿病を合併した高齢APPマウスではそれが認められることを見い出した。
糖尿病がADをいかに促進するか、という問いに対しては、Kalariaによる総説(Nat Rev Neurol 5:305, 2009)に見るように、糖尿病の存在はAD病理、すなわち老人斑や神経原線維変化を増加させない。それを支持するように、我々の糖尿病合併ADモデルにおいても糖尿病は老人斑を増悪させなかった。しかし、その一方で、脳内のインスリン・シグナリングが低下していることが判明した。我々は18ヶ月齢の高齢糖尿病合併ADモデルにおいてタウのリン酸化亢進を見出した。興味深いことにADマウス、糖尿病マウスではタウのリン酸化はコントロール・マウスと同程度であるのに対し、糖尿病合併ADマウスのみにおいてタウのリン酸化亢進が認められた。In vitroではベータ・アミロイドだけでタウのリン酸化を誘導することから、in vivoでは生体の防御反応が働き、タウのリン酸化が抑えられるが、糖尿病が加わることにより、ホメオスターシスが破綻するのではないか、と仮説を立てている。さらに糖尿病合併ADマウスの脳に発現しているＲＮＡをマイクロアレイにて網羅的に解析し、様々な遺伝子発現が変化していることが判明し、我々の仮説を裏付ける分子機序を明らかにしつつある。
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| 現在までの達成度 (区分) |
理由
25年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
25年度が最終年度であるため、記入しない。
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