糖尿病とアルツハイマー病の相互病態修飾におけるインスリン・シグナリングの役割

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 23390187
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 内科学一般(含心身医学)
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 里 直行 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (70372612)
• 研究分担者: 内尾 こずえ 医薬基盤研究所, 難病・疾患資源研究部, 主任研究員 (70373397) ; 上田 裕紀 大阪大学, 医学研究科, 特任准教授 (90543463) ; 村山 繁雄 東京都健康長寿医療センター, 研究部長 (50183653)
• 連携研究者: 林真 一郎 国立循環器病センター, 病院, 医師 (20396740)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: 糖尿病 / アルツハイマー病 / 神経科学 / 分子生物学 / 病理学

研究概要

我々はこれまで糖尿病合併アルツハイマー病モデルマウスを作製し糖尿病とアルツハイマー病の相互的病態修飾作用を報告してきた。アルツハイマー病モデルマウスとされるAPPトランスジェニックマウスでは神経原線維変化の本態とされるタウのリン酸化は促進されないが糖尿病が加わることによりタウが強くリン酸化されることを見出した。この結果をもとに我々は「生体はβアミロイドの蓄積に対して恒常性維持機構あるいは生体防御反応を有しているが、加齢と糖尿病が加わることによりその破綻が始まる」という仮説を提唱した。

研究成果

• [雑誌論文] Roles of Vascular and Metabolic Components in Cognitive Dysfunction of Alzheimer disease : Short- and Long-term Modification by Non-genetic Risk Factors (2013)
  • 著者名/発表者名: Sato N and Morishita R
  • 雑誌名: Front. Aging Neurosci 巻: 5 ページ: 64
  • DOI: 10.3389/fnagi.2013.00064
• [雑誌論文] Increased Blood-Brain Barrier Vulnerability to Systemic Inflammation in Alzheimer Disease Mouse Model (2013)
  • 著者名/発表者名: Shuko Takeda, Naoyuki Sato, Kazuko Ikimura, Hirohito Nishino, Hiromi Rakugi and Ryuichi Morishita
  • 雑誌名: Neurobiology of Aging 巻: (in press)
  • DOI: 10.1016/j.neurobiolaging
• [雑誌論文] A Possible Missing Link Between Alzheimer Disease and Diabetes (2013)
  • 著者名/発表者名: Naoyuki Sato, Ryuichi Morishita. Plasma Abeta
  • 雑誌名: DIABETES 巻: 62 ページ: 1005-1006
  • DOI: 10.2337/db12-1549
• [雑誌論文] Oral Glucose Loading Modulates Plasma β-Amyloid Level in Alzheimer's Disease Patients : Potential Diagnostic Method for Alzheimer's Disease (2012)
  • 著者名/発表者名: Shuko Takeda, Naoyuki Sato, Kozue Uchio-Yamada, Hisahiro Yu, Atsushi Moriguchi, Hiromi Rakugi, and Ryuichi Morishita
  • 雑誌名: Dementia and Geriatric Cognitive Disorders 巻: 34(1) ページ: 25-30
  • DOI: 10.1159/000338704
• [雑誌論文] Development of nucleic Acid drugs for neurological disorders (2012)
  • 著者名/発表者名: Shimamura M, Sato N, Nakagami H, Taniyama Y, Morishita R
  • 雑誌名: Curr Top Med Chem 巻: 12(15) ページ: 1621-9
• [雑誌論文] a novel regulator of mitochondrial γ-secretase, maintains normal mitochondrial function (2012)
  • 著者名/発表者名: Hayashi H, Nakagami H, Takeichi M, Shimamura M, Koibuchi N, Oiki E, Sato N, Koriyama H, Mori M, Gerardo Araujo R, Maeda A, Morishita R, Tamai K, Kaneda Y. HIG1
  • 雑誌名: FASEB J 巻: 26(6) ページ: 2306-17
  • DOI: 10.1096/fj.11-196063
• [雑誌論文] Role of Central Nervous System Periostin in Cerebral Ischemia (2012)
  • 著者名/発表者名: Shimamura M, Taniyama Y, Katsuragi N, Koibuchi N, Kyutoku M, Sato N, Allahtavakoli M, Wakayama K, Nakagami H, Morishita R
  • 雑誌名: Stroke 巻: 43(4) ページ: 1108-14
  • DOI: 10.1161/STROKEAHA.111.636662
• [雑誌論文] Dual effects of statins on Abeta metabolism : Up-regulation of degradation of APP-CTF and Abeta clearance (2012)
  • 著者名/発表者名: Naoyuki Sato, Mitsuru Shinohara, Hiromi Rakugi, Ryuichi Morishita
  • 雑誌名: Neurodegenerative diseases 巻: 10 (1-4) ページ: 305-8
  • DOI: 10.1159/000334534
• [雑誌論文] Possible Modification of Alzheimer Disease by Statins in Midlife : Interactions with Genetic and Non-Genetic Risk Factors
  • 著者名/発表者名: Mitsuru Shinohara, Naoyuki Sato, Munehisa Shimamura, Hitomi Kurinami, Toshimitsu Hamasaki, Amarnath Chatterjee, Hiromi Rakugi, Ryuichi Morishita
  • 雑誌名: Front. Aging Neurosci 巻: (In press)
• [雑誌論文] Differential Regulation of Amyloid Precursor Protein /Presenilin 1 Interaction during Aβ40/42 Production Detected Using Fusion Constructs
  • 著者名/発表者名: Naoyuki Sato, Masayasu Okochi, Mitsuru Shinohara, Gopal Thinakaran, Shuko Takeda, Akio Fukumori, Motoko Shinohara-Noma, Mari Mori-Ueda, Hizuki Hamada, Masatoshi Takeda, Hiromi Rakugi, Ryuichi Morishita
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 7(11) ページ: e48551
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0048551
• [学会発表] Abeta is prerequisite, but insufficient to cause tau phosphorylation in vivo : tau phosphorylation in APP mice by diabetes (2013)
  • 著者名/発表者名: Naoyuki Sato
  • 学会等名: (POSTER PRIZE - 2nd Prize). 3rd International Conference on Molecular Neurodegeneration - Basic biology and disease pathways
  • 発表場所: Cannes, France
  • 年月日: 20130910-12
• [学会発表] Diabetes Disrupts Homeostasis against Alzheimer's Disease (2013)
  • 著者名/発表者名: Naoyuki Sato
  • 学会等名: Asia-Pacific Diabetes and Obesity Study Group (APDO) symposium 2013
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 2013-10-12
• [学会発表] シンポジウム3 「生活習慣病と認知症」 "糖尿病とアルツハイマー病の発症機構" (2013)
  • 著者名/発表者名: 里直行
  • 学会等名: 第3回日本認知症予防学会
  • 発表場所: 新潟
  • 年月日: 2013-09-29
• [学会発表] Possible involvements of Abeta, insulin signaling and tau phosphorylation in the pathological interaction between Alzheimer disease and diabetes (2013)
  • 著者名/発表者名: Naoyuki Sato, Mari Mori-Ueda, Toshihisa Tanaka, Shuko Takeda, Kozue Uchio-Yamada, Hironori Ueda, Mitsuru Shinohara, Shigeo Murayama, Masatoshi Takeda, Hiromi Rakugi, Ryuichi Morishita
  • 学会等名: AAIC 2013 The Alzheimer's Association International Conference 2013
  • 発表場所: Boston
  • 年月日: 2013-07-14
• [学会発表] 最優秀演題賞 "糖尿病はアルツハイマー病において恒常性維持機構を破綻させる" (2013)
  • 著者名/発表者名: 里直行
  • 学会等名: 第13回日本抗加齢医学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2013-06-29
• [学会発表] シンポジウム5 「体内老化因子」 "アルツハイマー病と糖尿病の相互作用における体内老化因子" (2013)
  • 著者名/発表者名: 里直行
  • 学会等名: 第13回日本抗加齢医学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2013-06-28
• [学会発表] 長期的な高脂肪食負荷はアルツハイマー病モデルマウスにおいて血中β アミロイドを増加させる (2013)
  • 著者名/発表者名: 里直行, 樂木宏実, 森下竜一
  • 学会等名: 第28回日本老年学会総会・第55回日本老年医学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2013-06-06
• [学会発表] 糖尿病はアルツハイマー病モデルマウス脳においてタウのリン酸化を促進する (2013)
  • 著者名/発表者名: 里直行, 田中稔久, 村山繁雄, 武田雅俊, 樂木宏実, 森下竜一
  • 学会等名: 第28回日本老年学会総会・第55回日本老年医学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2013-06-05
• [学会発表] βアミロイド産生機構 : アミロイド前駆体蛋白とプレセニリンの融合蛋白を用いた解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 里直行, 武田雅俊, 樂木宏実, 森下竜一
  • 学会等名: 第28回日本老年学会総会・第55回日本老年医学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2013-06-05
• [学会発表] ランチョン・セミナー "後天的危険因子からみたアルツハイマー病の解析" (2013)
  • 著者名/発表者名: 里直行
  • 学会等名: 第28回日本老年学会総会・第55回日本老年医学会学術集
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2013-06-04
• [学会発表] Role of adult common desease in the development of Alzheimer disease : Application to diagnostic and therapeutic indication (2013)
  • 著者名/発表者名: Naoyuki Sato
  • 学会等名: 24th Biennial Joint Meeting, International society for Neurochemistry, American Society for Neurochemistry
  • 発表場所: Cancun, Mexico
  • 年月日: 2013-04-22
• [学会発表] How does diabetes mellitus increase the incidence of Alzheimer's disease? (2013)
  • 著者名/発表者名: Naoyuki Sato
  • 学会等名: The 86th Annual Meeting of The Japanese Pharmacological Society
  • 発表場所: Fukuoka
  • 年月日: 2013-03-21
• [学会発表] Diabetes increases tau phosphorylation in APP mice : evidence that Abeta is prerequisite, but insufficient to cause tau phosphorylation (2013)
  • 著者名/発表者名: N Sato, M Mori-Ueda, T Tanaka, S Takeda, K Uchio-Yamada, H Ueda, M Shinohara, S Murayama, M Takeda, H Rakugi, R Morishita
  • 学会等名: The 11th International Conference on Alzheimer's & Parkinson's Diseases AD/PD 2013
  • 発表場所: Italy
  • 年月日: 2013-02-10
• [学会発表] Amyloid precursor protein/presenilin 1 interaction is differentially regulated during Abeta40/42 production : detection using fusion constructs (2013)
  • 著者名/発表者名: N Sato, M Okochi, M Shinohara, G Thinakaran, S Takeda, A Fukumori, M Shinohara-Noma, M Mori-Ueda, H Hamada, M Takeda, H Rakugi, R Morishita
  • 学会等名: The 11th International Conference on Alzheimer's & Parkinson's Diseases AD/PD 2013
  • 発表場所: Italy
  • 年月日: 2013-02-09
• [学会発表] Roles of beta-amyloid and insulin resistance in the interaction between diabetes mellitus and Alzheimer's disease (2012)
  • 著者名/発表者名: Naoyuki Sato, Mari Mori-Ueda, Toshihisa Tanaka, Shuko Takeda, Kozue Uchio-Yamada, Hironori Ueda, Mitsuru Shinohara, Shigeo Murayama, Masatoshi Takeda, Hiromi Rakugi, Ryuichi Morishita
  • 学会等名: Gordon Research Conferences, Neurobiology of Brain Disorders
  • 年月日: 20120805-10
• [学会発表] Tau phosphorylation is increased by diabetes mellitus in APP transgenic mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Naoyuki Sato, Mari Mori-Ueda, Toshihisa Tanaka, Shuko Takeda, Kozue Uchio-Yamada, Hironori Ueda, Mitsuru Shinohara, Shigeo Murayama, Masatoshi Takeda, Hiromi Rakugi, Ryuichi Morishita
  • 学会等名: The 17th Takeda Science Foundation Symposium on Bioscience
  • 発表場所: Osaka
  • 年月日: 2012-12-07
• [学会発表] Amyloid Precursor Protein/Presenilin 1 Interaction is Differentially Regulated during Aβ40/42 Production : Detection Using Fusion Constructs (2012)
  • 著者名/発表者名: Naoyuki Sato, Masayasu Okochi, Mitsuru Shinohara, Gopal Thinakaran, Shuko Takeda, Akio Fukumori, Motoko Shinohara-Noma, Mari Mori-Ueda, Hizuki Hamada, Masatoshi Takeda, Hiromi Rakugi, Ryuichi Morishita
  • 学会等名: The 17th Takeda Science Foundation Symposium on Bioscience
  • 発表場所: Osaka
  • 年月日: 2012-12-07
• [学会発表] シンポジウム 「脂質異常症の抗加齢医療」脂質異常症 (2012)
  • 著者名/発表者名: 里直行
  • 学会等名: スタチンとアルツハイマー病"n 脳心血管抗加齢研究会2012
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2012-11-18
• [学会発表] シンポジウム 「Common disease の体質と環境」 "認知症の体質と環境" (2012)
  • 著者名/発表者名: 里直行
  • 学会等名: 第62回日本体質医学会総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2012-11-04
• [学会発表] The mechanisms by which diabetes mellitus increases the risk of Alzheimer's disease (2012)
  • 著者名/発表者名: Naoyuki Sato, Mari Mori-Ueda, Toshihisa Tanaka, Shuko Takeda, Kozue Uchio-Yamada, Hironori Ueda, Mitsuru Shinohara, Shigeo Murayama, Masatoshi Takeda, Hiromi Rakugi, Ryuichi Morishita
  • 学会等名: Keystone Symposia, Aging and Diseases of Aging
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 2012-10-25
• [学会発表] Old APPxob/ob mice showed highly increased level of tau phosphorylation in brain (2012)
  • 著者名/発表者名: Naoyuki Sato, et al
  • 学会等名: Neuroscience 2012
  • 発表場所: New Orleans
  • 年月日: 2012-10-15
• [学会発表] The mechanism by which diabetes mellitus increase the risk of Alzheimer disease (2012)
  • 著者名/発表者名: Naoyuki Sato, Mari Mori-Ueda, Toshihisa Tanaka, Shuko Takeda, Kozue Uchio-Yamada, Hironori Ueda, Mitsuru Shinohara, Shigeo Murayama, Masatoshi Takeda, Hiromi Rakugi, Ryuichi Morishita
  • 学会等名: Neuroscience2012
  • 発表場所: Nagoya
  • 年月日: 2012-09-18
• [学会発表] シンポジウム3 「生活習慣病と認知症」"生活習慣病がアルツハイマー病病理および血管病変に与える影響" (2012)
  • 著者名/発表者名: 里直行
  • 学会等名: VAS-COG JAPAN 2012
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-09-08
• [学会発表] 認知症の危険因子と予防療法 (2012)
  • 著者名/発表者名: 里直行
  • 学会等名: 第53回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-05-23
• [学会発表] Molecular Mechanisms Linking Alzheimer's Disease And Its Non-Genetic Risk Factors - Towards Novel Therapeutic Strategies (0)
  • 著者名/発表者名: Chairs : Naoyuki Sato, Makoto Higuchi
  • 学会等名: The 20th IAGG World Congress of Gerontology and Geriatrics
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 年月日: 00000624
• [図書] AβDeposition, Insulin Signaling, and Tau Phosphorylation in Animal Models of Alzheimer Disease and Diabetes. (2013)
  • 著者名/発表者名: Naoyuki Sato and Ryuichi Morishita
  • 総ページ数: 383-394
  • 出版者: Metabolic Syndrome and Neurological Disorders
• [備考]
  • URL: http://www.cgt.med.osaka-u.ac.jp/