心因性発熱の治療法の確立に向けた基礎研究

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23390189
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 研究分野: 内科学一般(含心身医学)
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 岡 孝和 九州大学, 医学研究院, 准教授 (60291514)
• キーワード: 心因性発熱 / 慢性疲労症候群 / 不明熱

研究概要

平成23年度は、ラットを用いて、(1)繰り返しストレスによって慢性高体温が生じるか、(2)フルボキサミンの連続投与によって、繰り返しストレスによる慢性高体温が抑制されるか、検討した。
具体的には、体温測定用発信器を体内に埋め込んだ雄ウイスターラット(200-250g)を、400-500gの雄ロングエバンスラットのケージに午前10:30から1時間(ロングエバンスラットから攻撃を受けたら、ついたてで仕切る)入れ、その後、ホームケージに戻すという社会的敗北ストレスをウイスターラットに加えた。このようなストレス負荷を6日連続して行い、1日休む、を4回繰り返し、その間の体温を連続測定した。第3週目から第4週目の14日間は、連日、午前9:30にフルボキサミン(選択的セロトニン再取り込み阻害薬)10mg/kg、もしくは生理食塩水を腹腔内投与した。(1)はじめて社会的敗北ストレスに暴露されたラットは、午前11時から午後1時にかけて、コントロールラットより高い体温を示した。体温上昇は11:30頃に最も顕著で、コントロールラットより約2℃体温が上昇した。社会的敗北ストレスの負荷を繰り返してゆくと、ストレス群の第21日目、第28日目(ストレスの負荷されていない日)の体温は、午前10:00-12:00の時間帯でコントロール群より有意に高い(約0.5℃)値を示した。(2)第21日目、第28日目の11時前後の体温を比較すると、生理食塩水を投与してストレスを負荷しなかった群では、午前9時の体温と変わりなかったが、生理食塩水を投与したストレス群では午前9時に比べ0.5℃上昇した。フルボキサミン投与したストレス群では、体温上昇の程度は軽度であった。
このことから繰り返しストレスによって生じるストレス性高体温に対して、フルボキサミンの連続投与は有望な薬物療法と考えられた。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

以前、われわれはラットに社会的敗北ストレスを繰り返し加えると、ストレス暴露終了後もしばらく高体温状態が続くことを発表した(Hayashida S et al.Physiol Behav 101,124,2010.)。このときのストレス負荷のプロトコールは、社会的敗北ストレスを7日間繰り返し、1日休むと言うことを4回繰り返すというものであった。今回は、繰り返し社会的敗北ストレスに加えて、連日の注射ストレスが加わるため、これまでと同じストレスではない。そのため実験結果の再現性を確認する必要があった。

今後の研究の推進方策

フルボキサミンの連続投与によって、高体温だけでなく、抑うつ、不安などの行動的変化も改善するか検討する。フルボキサミン以外の薬剤、抗不安薬、抗炎症薬、フルボキサミンの単回投与、他の抗うつ薬の効果を順次、検討する。

研究成果

• [雑誌論文] Social defeat stress induces hyperthermia through activation of thermoregulatory sympathetic premotor neurons in the medullary raphe region (2011)
  • 著者名/発表者名: Battuvshin Lkhagvasuren, Yoshiko Nakamura, Takakazu Oka, Nobuyuki Sudo, Kazuhiro Nakamura
  • 雑誌名: European Journal of Neuroscience 巻: 34 ページ: 1442-52
  • DOI: 10.111/j.1460-9568
  • 査読あり
• [雑誌論文] 熱(心因性発熱)がおさまらない子ども (2011)
  • 著者名/発表者名: 岡孝和
  • 雑誌名: 教育と医学 巻: 59 ページ: 194-200
• [雑誌論文] ストレスと体温調節反応-心因性発熱の機序に関する最近の進歩 (2011)
  • 著者名/発表者名: 岡孝和
  • 雑誌名: 自律神経 巻: 48 ページ: 196-198
• [学会発表] Repeated social defeat stress induces chronic hyperthermia in rats (2011)
  • 著者名/発表者名: Sota Hayashida, Takakazu Oka, Takashi Mera, Harao Hayashi, Sadatoshi Tsuji
  • 学会等名: The 21^<st> World Congress on Psychosomatic Medicine
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 年月日: 20110825-20110828
• [学会発表] 慢性疲労症候群の微熱ストレス性高体温反応が関与する (2011)
  • 著者名/発表者名: 岡孝和, 坂本麻衣子, 金光芳郎, 須藤信行
  • 学会等名: 第16回日本心療内科学会総会・学術大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-11-26
• [学会発表] Social defeat stress induces hyperthermia through activation of thermoregulatory sympathetic premotor neurons in the medullary raphe region in rats (2011)
  • 著者名/発表者名: Takakazu Oka, Battuvshin Lkhagvasuren, Yoshiko Nakamura, Kazuhiro Nakamura
  • 学会等名: Neuroscience 2011
  • 発表場所: Washington DC, USA
  • 年月日: 2011-11-15
• [学会発表] Social defeat stress induces hyperthermia through activation of thermo regulatory sympathetic premotor neurons in the medullary raphe region (2011)
  • 著者名/発表者名: Takakazu Oka, Battuvshin Lkhagvasuren, Yoshiko Nakamura, Kazuhiro Nakamura
  • 学会等名: 第34回日本神経科学大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-09-15
• [学会発表] ストレス性高体温症について-基礎から臨床まで- (2011)
  • 著者名/発表者名: 岡孝和
  • 学会等名: 平成23年度温熱生理研究会
  • 発表場所: 岡崎(招待講演)
  • 年月日: 2011-09-01
• [学会発表] 社会的敗北ストレスで活性化される体温調節性交感神経プレモーターニューロン (2011)
  • 著者名/発表者名: 中村和弘、Battuvshin Lkhagvasuren、中村佳子、岡孝和
  • 学会等名: 平成23年度温熱生理研究会
  • 発表場所: 岡崎
  • 年月日: 2011-09-01