2013 年度実績報告書

肝幹細胞への遺伝子異常が肝発癌に果たす役割の解明

研究課題

研究課題/領域番号	23390196
研究機関	京都大学
研究代表者	丸澤宏之京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (80324630)
研究期間 (年度)	2011-04-01 – 2014-03-31
キーワード	肝癌 / 前駆細胞 / 幹細胞 / 遺伝子変異
研究概要	癌の発生には、種々の発癌関連遺伝子に変異や欠失などの遺伝子異常が生成・蓄積することがきわめて重要な役割を果たしている。しかしながら、癌細胞の発生起源となる細胞種は不明な点が多く、組織の幹/前駆細胞に由来しているのか、分化した上皮細胞に由来しているのか、またどのような遺伝子異常を獲得することにより腫瘍化にいたるのか、については明らかとなっていない。Activation-induced cytidine deaminase （AID）はヒト遺伝子編集酵素群の中で、ヒト自身の遺伝子(DNA)配列に変異を導入する活性を有することが示されている遺伝子編集酵素のひとつである。そこで、肝幹/前駆細胞、分化した成熟肝細胞、それぞれに持続的にAID発現を誘導することにより多段階にゲノム異常を誘導する実験系を構築し、腫瘍細胞の発生の有無と、腫瘍発生過程に蓄積した遺伝子異常の網羅的な解析を行った。すなわち、AIDを恒常的に発現するトランスジェニックマウスの肝組織から肝幹/前駆細胞、成熟肝細胞を採取しレシピエントマウスに移植を行い、その表現型を検討したところ、AIDを持続発現した肝前駆細胞を移植したレシピエントマウスには高率に肝癌が発生すること、発生した肝癌を構成している腫瘍細胞は移植した肝前駆細胞に由来していることがわかった。そこで、移植した肝前駆細胞と、発生した肝癌細胞の全エクソン配列を次世代シーケンサーにより決定し、比較解析を行ったところ、肝発癌過程の生じたゲノム異常の全体像をとらえることができた。以上の結果は、感染や炎症の結果、組織幹/前駆細胞に多段階にゲノム異常が生成・蓄積することが腫瘍細胞の発生につながっていることを示唆している。
現在までの達成度 (区分)	理由 25年度が最終年度であるため、記入しない。
今後の研究の推進方策	25年度が最終年度であるため、記入しない。