ＨＣＶ ＮＳ３によるＴＧＦ－ＢＥＴＡ疑似活性発現を標的とした肝硬変治療の基礎研究

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 23390202
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 独立行政法人理化学研究所
• 研究代表者: 小嶋 聡一 独立行政法人理化学研究所, ライフサイエンス技術基盤研究センター, 特別ユニットリーダー (10202061)
• 研究分担者: 宮澤 恵二 山梨大学, 医学工学総合研究部, 教授 (40209896) ; 相崎 英樹 国立感染症研究所, ウイルス第二部, 室長 (00333360)
• 連携研究者: 松本 武久 独立行政法人理化学研究所, ラ イ フ サイエンス技術基盤研究センター, 上級研究員 (20342652) ; 松浦 知和 東京慈恵会医科大学, 医学研究科, 教授 (30199749)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: C型肝炎ウイルス（HCV） / NS3 / TGF-β受容体 / 肝硬変 / キメラマウス / コラーゲン

研究概要

肝線維症は、C型肝炎ウイルス（HCV）が主原因であるが、HCVが肝線維化を進行させる仕組みはわかっていない。我々は、HCVのNS3プロテアーゼが、TGF-βを真似て直接TGF-β受容体に結合、肝臓内コラーゲン産生を増加させるsmadシグナルを活性化し、肝線維化が進行するという新たな分子機構を見つけた。TNF-αは、HCV感染肝細胞表面上でNS3と共局在するTGF-β受容体の発現を促進、これを亢進した。コンピュータシミュレーションにより推測されたTGF-β受容体結合部位に対するNS3抗体は、HCV感染肝細胞のsmadシグナル、HCV感染によるヒト肝細胞移植キメラマウスにおける肝線維化を抑制した。

研究成果

• [雑誌論文] HCV NS3 protease enhances liver fibrosis via binding to and activating TGF-β type I receptor (2013)
  • 著者名/発表者名: Sakata, K., Hara, M., Terada, T., Watanabe, N., Takaya, D., Yaguchi, S., Matsumoto, T., Matsuura, T., Shirouzu, M., Yokoyama, S., Yamaguchi, T., Miyazawa, K., Aizaki, H., Suzuki, T., Wakita, T., Imoto, M., Kojima, S
  • 雑誌名: Sci. Rep 巻: 3 ページ: 3243
  • DOI: 10.1038/srep03243
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatitis C virus RNA replication in human stellate cells regulates gene expression of extracellular matrix-related molecules (2011)
  • 著者名/発表者名: Watanabe, N., Aizaki, H., Matsuura, T., Kojima, S., Wakita, T., Suzuki, T
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun 巻: 407(1) ページ: 135-140
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2011.02.125
  • 査読あり
• [学会発表] C型肝炎ウイルスNS3プロテアーゼによるTGF-β疑似活性を介した肝線維化誘導機構-TNF-αとの協調作用による肝細胞の感受性亢進- (2013)
  • 著者名/発表者名: 坂田幸大郎, ほか
  • 学会等名: 第40会日本肝臓学会西部会
  • 発表場所: 長良川国際会議場, 岐阜
  • 年月日: 2013-12-06
• [学会発表] HCV NS3 protease plus TNF-α promotes liver fibrosis via stimulating expression and activation of TGF-β type I receptor (2013)
  • 著者名/発表者名: Sakata, K., et al
  • 学会等名: The 20thAnnual Meeting ofThe Japanese Society for the Research of Hepatic Cells
  • 発表場所: 大阪国際会議場, 大阪
  • 年月日: 2013-09-27
• [学会発表] C型肝炎ウイルスNS3プロテアーゼによるTGF-βシグナル活性化を介した肝線維化誘導機構の検討 (2012)
  • 著者名/発表者名: 坂田幸大郎, ほか
  • 学会等名: 第39回日本肝臓学会東部会
  • 発表場所: グランドプリンスホテル新高輪, 東京
  • 年月日: 2012-12-07
• [学会発表] C型肝炎ウイルスNS3プロテアーゼによるTGF-β疑似活性を介する肝線維化 (2012)
  • 著者名/発表者名: 小嶋聡一, ほか
  • 学会等名: 第19回肝細胞研究会
  • 発表場所: 北海道大学, 北海道
  • 年月日: 2012-06-29
• [学会発表] C型肝炎ウイルスNS3プロテアーゼによるTGF-β疑似活性の発現 (2012)
  • 著者名/発表者名: 坂田幸大郎, ほか
  • 学会等名: 第48回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: ホテル日航金沢, 石川
  • 年月日: 2012-06-08
• [学会発表] HCV NS3 Protease Mimics TGF-β and Activates TGF-β Signals via Type I Receptor (2012)
  • 著者名/発表者名: 坂田幸大郎, ほか
  • 学会等名: The 1st Int Symp on Latent TGF-β Activation
  • 発表場所: 理研神戸研究所, 神戸
  • 年月日: 2012-02-25
• [学会発表] C型ウイルスNS3プロテアーゼによるTGF-βI型受容体を介したTGF-βシグナルの活性化 (2011)
  • 著者名/発表者名: 坂田幸大郎, ほか
  • 学会等名: 第25回肝類洞細胞研究会学術集会
  • 発表場所: 東京ガーデンパレス, 東京
  • 年月日: 2011-12-17
• [学会発表] HCV NS3 protease mimics TGF-β and activates TGF-β signals via Type I Receptor (2011)
  • 著者名/発表者名: Kojima, S., et al
  • 学会等名: The 62ndAnnual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases : The Liver Meeting 2011
  • 発表場所: Boston, MA, USA
  • 年月日: 2011-11-08
• [学会発表] HCV NS3 protease mimics TGF-β and activates TGF-β signals via Type I Receptor (2011)
  • 著者名/発表者名: Kojima, S., et al
  • 学会等名: 16th Int Symp on Cells of the Hepatic Sinusoid
  • 発表場所: Firenze, Italy
  • 年月日: 2011-09-22
• [備考]
  • URL: http://www.riken.jp/pr/press/2013/20131127_1/
• [備考] 理研報道発表資料「C型肝炎ウイルス(HCV)が肝線維化を進行させるメカニズムを解明」2013年11月27日
• [備考] 日刊工業新聞「理研線維化の仕組み解明C型肝炎ウイルス結合組織を増加」2013年12月5日
• [備考] 科学新聞「C型肝炎ウイルスが肝線維化進行理研新たな分子メカニズム解明」2014年1月1日
• [備考] NHK総合テレビニュース「C型肝炎ウイルス(HCV)が肝線維化を進行させるメカニズムを解明」2014年1月4日
• [備考] フジサンケイビジネスアイ「ScienceViewC型肝炎ウイルスが肝線維化を進行させる仕組み解明」2014年2月12日
• [産業財産権] TGF-β受容体の活性化を抑制する活性を有する化合物, そのスクリーニング方法, 並びにC型ウイルスに起因する疾患の予防又は治療のための組成物 (2011)
  • 発明者名: 小嶋聡一, 原詳子, 松本武久, 高谷大輔
  • 権利者名: 理化学研究所
  • 産業財産権種類: PCT
  • 産業財産権番号: JP2011/069620
  • 出願年月日: 2011-08-30
  • 外国