研究課題
本研究では、虚血性心疾患に対するフォリスタティン関連蛋白の意義を明らかにするため、現時点で以下のような実験の結果を得ている。1.フォリスタティン関連蛋白欠損マウスと対照マウスに対して心筋虚血再灌流モデルを作製するとフォリスタティン関連蛋白欠損マウスでは心筋虚血再灌流後の心筋梗塞サイズが有意に増大していた。2.フォリスタティン関連蛋白を野生型マウスに全身投与すると虚血再灌流後の心筋梗塞サイズが有意に減少し、心エコーで評価した心機能の低下も有意に回復していた。これらのフォリスタティン関連蛋白による心筋障害保護効果は虚血心筋組織でのアポトーシスの抑制（TUNEL染色で評価）と炎症性サイトカイン（TNF,IL-6）の発現抑制(定量的PCR法)を伴っていた。3.フォリスタティン関連蛋白を心筋細胞に添加すると低酸素再酸素化刺激によるアポトーシス反応を有意に抑制した。また、フォリスタティン関連蛋白は心筋細胞においてLPS添加による炎症性サイトカイン（TNF,IL-6）の発現増加を有意に抑制していた。4.フォリスタティン関連蛋白を心筋細胞に添加するとAMPキナーゼが活性化した。フォリスタティン関連蛋白による心筋細胞のアポトーシス抑制と炎症性サイトカイン抑制作用にはAMPキナーゼの活性化が関与していた。5.虚血性心疾患における、血中フォリスタティン関連蛋白の臨床的意義については、フォリスタティン関連蛋白の血中濃度測定と解析を継続している。
2: おおむね順調に進展している
現時点では、遺伝子改変マウスを用いたマウスレベルにおいて内因性フォリスタティン関連蛋白が急性心筋障害に対して保護的に作用し、フォリスタティン関連蛋白投与が急性心筋障害を抑制するという結果が得られている。また、フォリスタティン関連蛋白は心筋細胞のアポトーシスや炎症反応を抑制し、このフォリスタティン関連蛋白による心筋細胞保護効果には少なくともAMPキナーゼの活性化を介しているという結果が得られている。さらに、血中フォリスタティン関連蛋白の測定を継続している。従って、フォリスタティン関連蛋白の虚血性心疾患における役割は細胞レベルと個体レベルで明らかになりつつある。これらの達成度は当初の研究計画の予定を考えると順調であると考えられる。
虚血性心疾患に対するフォリスタティン関連蛋白の意義を明らかにするため、前年度までの研究成果を踏まえて、以下の解析を行う。1.前年度までに、フォリスタティン関連蛋白欠損マウスは対照マウスに比して心筋虚血障害が悪化していること、フォリスタティン関連蛋白過剰発現マウスでは心筋虚血障害が改善していることが明らかとなった。また、フォリスタティン関連蛋白はアポトーシスや炎症反応を抑制していた。今後は、心筋虚血モデルの作成を継続し、vivoでのフォリスタティン関連蛋白による心筋保護作用のさらなる作用機序とそのシグナル伝達機構を解明する。2.前年度までに、vitroにおいてもフォリスタティン関連蛋白は心筋細胞保護作用を有し、AMPキナーゼが関与する可能性を明らかにした。今後は、培養心筋細胞を用いて、そのさらなるシグナル伝達機序と機能を解明する。3.血中フォリスタティン関連蛋白の測定を継続し、虚血性心疾患における、血中フォリスタティン関連蛋白の臨床的意義をさらに検討する。
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