研究課題
慢性心不全の病態解明に基づく新規治療標的同定と予防・治療法開発が望まれる。慢性心不全患者の心臓においては特徴的な遺伝子発現変化が起こり、病勢の進行と相関することから、不全心に特徴的な遺伝子発現変化の分子メカニズムを明らかにすることが、慢性心不全の発症・進展の分子機序の解明、および新規治療標的の同定につながりうるものと考えられる。さらに近年遺伝子発現変化に関わる転写調節にはヒストン修飾やnon-coding RNAを介したエピゲノム制御が重要な役割を果たすことが徐々に明らかとなってきている。これらの知見から、本申請研究では、不全心において特徴的に認められる遺伝子発現変化に関わる転写・エピゲノム調節経路の解明を通した慢性心不全の分子病態解明と、それに基づく新規治療標的・戦略の同定・構築をめざす。具体的には当該年度においては以下の研究を行った。(1)NRSFの標的としてのHCNチャネルの心不全・突然死における役割の解明。HCN阻害薬のdnNRSFTgへの投与、およびHCN2心筋特異的過剰発現マウスの作製と解析を行った(投稿準備中)(2)心筋特異的NRSFコンディショナルノックアウトマウス(CKO)の表現系解析及びその分子機構解明(投稿準備中)。(3)薬剤誘導性心筋特異的HDAC1/2ノックアウトマウス、および、心筋特異的NRSF/HDAC1/2ヘテロトリプルノックアウトマウスの作製。(4)MRTF-A阻害薬の心不全モデルであるdnNRSF Tgへの投与、解析。またMRTF-A KOにアンジオテンシンIIを投与し、野生型の場合との遺伝子発現profileの違いを解析するためにマイクロアレイを行った。(6)TRPC6/3阻害薬の心不全モデルにおける効果の検討とその作用機序解明。(7)TRPC6の発現制御におけるMAPK-Elk1-SRF経路の関与の同定とその解析。(8)TRPM2の複数の心肥大モデルにおける発現亢進を確認し、TRPM2 KOにおいて複数の肥大心モデルの作製を行い、その表現形質の解析および心筋ROSシグナルに及ぼす影響の検討。
2: おおむね順調に進展している
当初予定の研究を進めており、一部は発表に向けてデータを取りまとめ中であり、全体的にはおおむね順調に進展していると考えている。
上記解析を継続しつつ、今後よりエピゲノム制御に係る上流、下流の分子メカニズムを明らかにしたい。
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