心不全発症における転写・エピゲノム調節経路の解明とそれに基づく新規治療法の探索

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23390210
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 桑原 宏一郎 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (30402887)
• 研究分担者: 木下 秀之 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 医員 (30467477) ; 中川 靖章 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (70452357) ; 錦見 俊雄 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 非常勤講師 (80291946)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: 転写 / エピゲノム / 遺伝子 / 心不全 / 転写因子

研究概要

本申請研究では、不全心において特徴的に認められる遺伝子発現変化に関わる転写・エピゲノム調節経路の解明を通した慢性心不全の分子病態解明と、それに基づく新規治療標的・戦略の同定・構築を目的とする。本年度は以下の研究を行った。１、転写抑制HDAC-NRSF複合体による心筋遺伝子発現のエピゲノム制御機構の解明とその下流標的の同定に基づく新規心不全・突然死治療法の開発。前年度までに作成に成功し、心機能低下、突然死を起こすことが見いだされた心筋特異的NRSFコンディショナルノックアウトマウス(NRSF cKO)の解析を継続し、特に心機能低下に関与することが想定される分子の同定とその機能解析を行った。また心筋特異的NRSF;HDAC1;HDAC2ヘテロノックアウトの解析を行ったが、対照マウスと比較して有意な変化を認めず、NRSFとHDAC1/2転写調節経路が重複している可能性が示唆された。加えて、タモキシフェン誘導性心筋特異的NRSFノックストマウスの解析も継続して行った。２、Rho依存性転写活性化因子MRTF-Aの病的心筋リモデリングにおける役割の解析とそれに基づく新規心不全予防・治療薬開発。MRTF-Aノックアウトでは心肥大反応が減弱していたことから、本年度は心不全をきたすdnNRSF-TgマウスおよびGalphaq-Tgマウスとの交配を開始した。３、病的心筋リモデリングにおけるTRPC6/3イオンチャネル-calcineurin-NFAT転写調節経路を介したシグナルクロストークとその新規治療標的としての意義の解明。TRPC6/3阻害薬の複数の心不全モデル動物への投与とその効果の解析を継続した。４、心不全発症におけるTRPM2チャネルの治療標的としての意義の解明。TRPM2ノックアウトマウスと高血圧性心肥大モデルマウスであるGC-Aノックアウトマウスとの交配を行い、解析した。

現在までの達成度 (区分)

理由

25年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

25年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] The Effects of Super-Flux (High Performance) Dialyzer on Plasma Glycosylated Pro-B-Type Natriuretic Peptide (proBNP) and Glycosylated N-Terminal proBNP in End-Stage Renal Disease Patients on Dialysis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa Y, Nishikimi T, Kuwahara K, Yasuno S, Kinoshita H, Kuwabara Y, Nakao K, Minami T, Yamada C, Ueshima K, Ikeda Y, Okamoto H, Horii K, Nagata K, Kangawa K, Minamino N, Nakao K
  • 雑誌名: PLoS One 巻: ９ ページ: e92314
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0092314.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of Chemicals Inducing Cardiomyocyte Proliferation in Developmental Stage-Specific Manner with Pluripotent Stem Cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Uosaki H, Magadum A, Seo K, Fukushima H, Takeuchi A, Nakagawa Y, Moyes KW, Narazaki G, Kuwahara K, Laflamme M, Matsuoka S, Nakatsuji N, Nakao K, Kwon C, Kass DA, Engel FB, Yamashita JK
  • 雑誌名: Circ Cardiovasc Genet 巻: 6(6) ページ: 624-33
• [雑誌論文] Direct Immunochemiluminescent Assay for proBNP and Total BNP in Human Plasma proBNP and Total BNP Levels in Normal and Heart Failure (2013)
  • 著者名/発表者名: Nishikimi T, Okamoto H, Nakamura M, Ogawa N, Horii K, Nagata K, Nakagawa Y, Kinoshita H, Yamada C, Nakao K, Minami T, Kuwabara Y, Kuwahara K, Masuda I, Kangawa K, Minamino N, Nakao K
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8(1) ページ: e53233
• [雑誌論文] Role of NRSF/REST in the Regulation of Cardiac Gene Expression and Function. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kuwahara K.
  • 雑誌名: Circ J 巻: 77 ページ: 2682-86
  • 査読あり
• [雑誌論文] Angiotensin II Type 1a receptor signaling directly contributes to the increased arrhythmogenicity in cardiac hypertrophy (2013)
  • 著者名/発表者名: Yasuno S, Kuwahara K, Kinoshita H, Yamada C, Nakagawa Y, Usami S, Kuwabara Y, Ueshima K, Harada M, Nishikimi T, Nakao K
  • 雑誌名: Br J Pharmacol. 巻: 170 ページ: 1384-95
  • DOI: 10.1111/bph.12328.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adrenomedullin in Cardiovascular Disease: A Useful Biomarker, Its Pathological Roles and Therapeutic Application (2013)
  • 著者名/発表者名: Nishikimi T, Kuwahara K, Nakagawa Y, Kangawa K, Nakao K
  • 雑誌名: Curr Protein Pept Sci. 巻: 14 ページ: 256-267
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased Expression of HCN Channels in the Ventricular Myocardium Contributes to Enhanced Arrhythmicity in Mouse Failing Hearts (2013)
  • 著者名/発表者名: Kuwabara Y, Kuwahara K, Takano M, Kinoshita H, Arai Y, Yasuno S, Nakagawa Y, Igata S, Usami S, Minami T, Yamada Y, Nakao K, Yamada C, Shibata J, Nishikimi T, Ueshima K, Nakao K
  • 雑誌名: J Am Heart Assoc. 巻: 2 ページ: e000150
  • DOI: 10.1161/JAHA.113.000150.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cardiac nuclear High Mobility Group Box 1 prevents the development of cardiac hypertrophy and heart failure. (2013)
  • 著者名/発表者名: Funayama A, Shishido T, Netsu S, Narumi T, Kadowaki S, Takahashi H, Miyamoto T, Watanabe T, Woo CH, Abe JI, Kuwahara K, Nakao K, Takeishi Y, Kubota I.
  • 雑誌名: Cardiovasc Res. 巻: 99 ページ: 657-64
  • DOI: 10.1093/cvr/cvt128.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Voltage-dependent N-type Ca2+ channels in endothelial cells contribute to oxidative stress-related endothelial dysfunction induced by angiotensin II in mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nishida M, Ishikawa T, Saiki S, Sunggip C, Aritomi S, Harada E, Kuwahara K, Hirano K, Mori Y, Kim-Mitsuyama S.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 434 ページ: 210-216
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.03.040.
  • 査読あり
• [学会発表] Contribution of renin-angiotensin system to the generation of arrhythmogenic substrate in mice with dilated cardiomyopathy and lethal arrhythmia (2013)
  • 著者名/発表者名: Chinatsu Yamada, Koichiro Kuwahara
  • 学会等名: 第30回 国際心臓研究学会(ISHR)日本部会
  • 発表場所: Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ
  • 年月日: 20130629-20130629
• [学会発表] 肺動脈性肺高血圧症に対する新規治療標的としてのTRPC3/6阻害効果の検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 木下秀之、桑原宏一郎、清中茂樹、森泰生、赤木達、中村一文、桒原佳宏、中川靖章、錦見俊雄、中尾一和
  • 学会等名: 第2回 日本肺循環学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20130622-20130623
• [学会発表] 左室リモデリング進行及び催不整脈性抑制におけるレニンーアンジオテンシン系の検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 山田千夏、桑原宏一郎、木下秀之、錦見俊雄、中尾一泰、桒原佳宏、保野慎治、中川靖章、上嶋健治、中尾一和
  • 学会等名: 第86回 日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 20130425-20130427
• [学会発表] 血管壁ナトリウム利尿ペプチド系の意義の解明－血管内皮細胞特異的C型ナトリウム利尿ペプチド(CNP)ノックアウトマウスの解析－ (2013)
  • 著者名/発表者名: 中尾一泰 桑原宏一郎 錦見俊雄 中川靖章 木下秀之 宇佐美覚 桑原佳宏 南丈也 山田千夏 山田優子 保野慎治 上嶋健治 曽根正勝 寒川賢治 中尾一和
  • 学会等名: 第50回 臨床分子医学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20130412-20130413
• [学会発表] 拡張型心筋症モデルマウスにおける左室リモデリング及び不整脈源性基質形成におけるレニン―アンジオテンシン系の意義 (2013)
  • 著者名/発表者名: 山田 千夏, 桑原 宏一郎,木下 秀之, 錦見 俊雄, 中尾 一泰, 桒原 佳宏,中川 靖章, 中尾 一和
  • 学会等名: 第50回 臨床分子医学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20130412-20130413
• [図書] ガイドライン外来診療2014 (2014)
  • 著者名/発表者名: 桑原宏一郎、木村剛
  • 総ページ数: 678
  • 出版者: 日経メディカル開発
• [備考] 京都大学大学院医学研究科内科学講座 内分泌代謝内科学 心臓グループ
  • URL: http://www.kuhp.kyoto-u.ac.jp/~med2/jpn/research/cardio.html