心不全発症における転写・エピゲノム調節経路の解明とそれに基づく新規治療法の探索

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 23390210
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 桑原 宏一郎 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (30402887)
• 研究分担者: 錦見 俊雄 京都大学, 大学院・医学研究科, 准教授 (80291946) ; 中川 靖章 京都大学, 大学院・医学研究科, 助教 (70452357) ; 木下 秀之 京都大学, 大学院・医学研究科, 助教 (30467477)
• 連携研究者: 鷹 野誠 自治医科大学, 医学部, 教授 (30236252) ; 荒井 勇二 独立行政法人国立循環器病研究センター, 分子生物学部, 室長 (30202724) ; 森 泰生 京都大学, 工学研究科, 教授 (80212265) ; 西田 基弘 九州大学, 薬学研究科, 准教授 (90342641)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: 転写調節 / 心不全

研究概要

不全心において特徴的に認められる遺伝子発現変化に関わる転写・エピゲノム調節経路の解明を行った。まず、転写抑制HDAC-NRSF複合体が、HCN2,4チャネル発現調節を介して心筋の電気的安定性維持にかかわることを見出し、NRSFの心筋形質維持における重要性を示した。またRho依存性転写活性化因子MRTF-Aの病的心筋リモデリングにおける役割の一部を明らかにした。さらに病的心筋リモデリングにおけるTRPC6/3阻害薬の効果を解析した。

研究成果

• [雑誌論文] The Effects of Super-Flux (High Performance) Dialyzer on Plasma Glycosylated Pro-B-Type Natriuretic Peptide (proBNP) and Glycosylated N-Terminal proBNP in End-Stage Renal Disease Patients on Dialysis (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa Y, Nishikimi T, Kuwahara K, Yasuno S, Kinoshita H, Kuwabara Y, Nakao K, Minami T, Yamada C, Ueshima K, Ikeda Y, Okamoto H, Horii K, Nagata K, Kangawa K, Minamino N, Nakao K
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9(3) ページ: e92314
• [雑誌論文] Identification of Chemicals Inducing Cardiomyocyte Proliferation in Developmental Stage-Specific Manner with Pluripotent Stem Cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Uosaki H, Magadum A, Seo K, Fukushima H, Takeuchi A, Nakagawa Y, Moyes KW, Narazaki G, Kuwahara K, Laflamme M, Matsuoka S, Nakatsuji N, Nakao K, Kwon C, Kass DA, Engel FB, Yamashita JK
  • 雑誌名: Circ Cardiovasc Genet 巻: 6(6) ページ: 624-33
• [雑誌論文] Role of NRSF/REST in the Regulation of Cardiac Gene Expression and Function (2013)
  • 著者名/発表者名: Kuwahara K
  • 雑誌名: Circ J 巻: 77(11) ページ: 2682-6
• [雑誌論文] Angiotensin II Type 1a receptor signaling directly contributes to the increased arrhythmogenicity in cardiac hypertrophy (2013)
  • 著者名/発表者名: Yasuno S, Kuwahara K, Kinoshita H, Yamada C, Nakagawa Y, Usami S, Kuwabara Y, Ueshima K, Harada M, Nishikimi T, Nakao K
  • 雑誌名: Br J Pharmacol 巻: 170(7) ページ: 1384-95
• [雑誌論文] Adrenomedullin in Cardiovascular Disease : A Useful Biomarker, Its Pathological Roles and Therapeutic Application (2013)
  • 著者名/発表者名: Nishikimi T, Kuwahara K, Nakagawa Y, Kangawa K, Nakao K
  • 雑誌名: Curr Protein Pept Sci 巻: 14(4) ページ: 256-267
• [雑誌論文] Increased Expression of HCN Channels in the Ventricular Myocardium Contributes to Enhanced Arrhythmicity in Mouse Failing Hearts (2013)
  • 著者名/発表者名: Kuwabara Y, Kuwahara K, Takano M, Kinoshita H, Arai Y, Yasuno S, Nakagawa Y, Igata S, Usami S, Minami T, Yamada Y, Nakao K, Yamada C, Shibata J, Nishikimi T, Ueshima K, Nakao K
  • 雑誌名: J Am Heart Assoc 巻: 2(3) ページ: e000150
• [雑誌論文] Cardiac nuclear High Mobility Group Box 1 prevents the development of cardiac hypertrophy and heart failure (2013)
  • 著者名/発表者名: Funayama A, Shishido T, Netsu S, Narumi T, Kadowaki S, Takahashi H, Miyamoto T, Watanabe T, Woo CH, Abe JI, Kuwahara K, Nakao K, Takeishi Y, Kubota I
  • 雑誌名: Cardiovasc Res 巻: 99(4) ページ: 657-64
• [雑誌論文] Direct Immunochemiluminescent Assay for proBNP and Total BNP in Human Plasma proBNP and Total BNP Levels in Normal and Heart Failure (2013)
  • 著者名/発表者名: Nishikimi T, Okamoto H, Nakamura M, Ogawa N, Horii K, Nagata K, Nakagawa Y, Kinoshita H, Yamada C, Nakao K, Minami T, Kuwabara Y, Kuwahara K, Masuda I, Kangawa K, Minamino N, Nakao K
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8(1) ページ: e53233
• [雑誌論文] Angiotensin II-induced cardiac hypertrophy and fibrosis are promoted in mice lacking Fgf16 (2013)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto E, Sasaki S, Kinoshita H, Kito T, Ohta H, Konishi M, Kuwahara K, Nakao K, Itoh N
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: 18(7) ページ: 544-553
• [雑誌論文] Voltage-dependent N-type Ca2+ channels in endothelial cells contribute to oxidative stress-related endothelial dysfunction induced by angiotensin II in mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Nishida M, Ishikawa T, Saiki S, Sunggip C, Aritomi S, Harada E, Kuwahara K, Hirano K, Mori Y, Kim-Mitsuyama S
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 434(2) ページ: 210-6
• [雑誌論文] Determination of the B-type Natriuretic Peptide Level as a Criterion for Abnormalities in Japanese Individuals in Routine Clinical Practice : The J-ABS Multi-center Study (Japan Abnormal BNP Standard) (2013)
  • 著者名/発表者名: Kawai M, Yoshimura M, Harada M, Mizuno Y, Hiramitsu S, Shimizu M, Shoda T, Kuwahara K, Miyagishima K, Ueshima K, Nakao K
  • 雑誌名: Intern Med 巻: 52(2) ページ: 171-7
• [雑誌論文] 109th Scientific Meeting of the Japanese Society of Internal Medicine : symposium : 2. Translational research and evidence-based medicine (EBM) in internal medicine in Japan, translational research; 4) Translational research of endocrinology and metabolism (2012)
  • 著者名/発表者名: Hosoda K, Yasoda A, Ebihara K, Kuwahara K, Mukouyama M, Nakao K
  • 雑誌名: Nihon Naika Gakkai Zasshi 巻: 101(9) ページ: 2552-62
• [雑誌論文] Complexity of molecular forms of B-type natriuretic peptide in heart failure (2012)
  • 著者名/発表者名: Nishikimi T, Kuwahara K, Nakagawa Y, Kangawa K, Minamino N, Nakao K
  • 雑誌名: Heart 巻: 99(10) ページ: 677-679
• [雑誌論文] Reciprocal expression of MRTF-A and myocardin is crucial for pathological vascular remodeling in mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Minami T, Kuwahara K, Nakagawa Y, Takaoka M, Kinoshita H, Nakao K, Kuwabara Y, Yamada Y, Yamada C, Shibata J, Usami S, Yasuno S, Nishikimi T, Ueshima K, Sata M, Nakano H, Seno T, Kawahito Y, Sobue K, Kimura A, Nagai R and Nakao K
  • 雑誌名: EMBO J 巻: 31(23) ページ: 4428-40
• [雑誌論文] In vivo site-specific transfection of naked plasmid DNA in mice using a tissue suction device (2012)
  • 著者名/発表者名: Shimizu K, Kawakami S, Hayashi K, Kinoshita H, Kuwahara K, Nakao K, Hashida M, Konishi S
  • 雑誌名: Plos One 巻: 7(7) ページ: e41319
• [雑誌論文] Transcriptional regulation of the fetal cardiac gene program (2012)
  • 著者名/発表者名: Kuwahara K, Nishikimi T, Nakao K
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci. 18 巻: 119(3) ページ: 198-203
• [雑誌論文] Fixed-dose combination therapy of candesartan cilexetil and amlodipine besilate for the treatment of hypertension in Japan (2012)
  • 著者名/発表者名: Yasuno S, Fujimoto A, Nakagawa Y, Kuwahara K, Ueshima K
  • 雑誌名: Expert Rev Cardiovasc Ther 巻: 10(5) ページ: 577-83
• [雑誌論文] The effect of glycosylation on plasma N-terminal proBNP-76 levels in patients with heart or renal failure (2012)
  • 著者名/発表者名: Nishikimi T, Ikeda M, Takeda Y, Ishimitsu T, Shibasaki I, Fukuda H, Kinoshita H, Nakagawa Y, Kuwahara K, Nakao K
  • 雑誌名: Heart 巻: 98(2) ページ: 152-61
• [雑誌論文] New Molecular Mechanisms for Cardiovascular Disease : Transcriptional Pathways and Novel Therapeutic Targets in Heart Failure (2011)
  • 著者名/発表者名: Kuwahara K, Nakao K
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci. 17 巻: 116(4) ページ: 337-342
• [雑誌論文] Induction and enhancement of cardiac cell differentiation from mouse and human induced pluripotent stem cells with cyclosporin-a (2011)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara M, Yan P, Otsuji TG, Narazaki G, Uosaki H, Fukushima H, Kuwahara K, Harada M, Matsuda H, Matsuoka S, Okita K, Takahashi K, Nakagawa M, Ikeda T, Sakata R, Mummery CL, Nakatsuji N, Yamanaka S, Nakao K, Yamashita JK
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 6(2) ページ: e16734
• [雑誌論文] Current biochemistry, molecular biology, and clinical relevance of natriuretic peptides (2011)
  • 著者名/発表者名: Nishikimi T, Kuwahara K, Nakao K
  • 雑誌名: J Cardiol 巻: 57(2) ページ: 131-140
• [雑誌論文] Zinc-finger protein 90 negatively regulates neuron-restrictive silencer factor-mediated transcriptional repression of fetal cardiac genes (2011)
  • 著者名/発表者名: Hata L, Murakami M, Kuwahara K, Nakagawa Y, Kinoshita H, Usami S, Yasuno S, Fujiwara M, Kuwabara Y, Minami T, Yamada Y, Yamada Y, Nakao K, Ueshima K, Nishikimi T, and Nakao K
  • 雑誌名: J Mol Cell Cardiol 巻: 50(6) ページ: 972-981
• [学会発表] TRPC3/6 as Potentially Novel Therapeutic Targets for the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension (2014)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita H, Kuwahara K
  • 学会等名: 第78回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20140321-23
• [学会発表] Elucidation of molecular mechanism of human proBNP : role of O-glycosylation in N-terminal region of proBNP (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa Y, Nishikimi T, Kuwahara K, Yasuno S, Kinoshita H, Kuwabara Y, Nakao K, Yamada C, Ueshima K, Minamino N, Kimura T, Nakao K
  • 学会等名: 第78回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20140321-23
• [学会発表] Molecular mechanism of lower processing rate in human proBNP : importance of the distance between the O-glycosylation and cleavage sites (2014)
  • 著者名/発表者名: Nishikimi T, Nakagawa Y, Minamino N, Ikeda M, Ishimitsu T, Yamada C, Nakao K, Minami T, Kuwabara Y, Kinoshita H, Kangawa K, Kuwahara K, Nakao K
  • 学会等名: 第78回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20140321-23
• [学会発表] 維持血液透析患者におけるproBNPについての検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 中川靖章, 錦見俊雄, 桑原宏一郎, 保野慎治, 木下秀之, 桒原佳宏, 中尾一泰, 山田千夏, 上嶋健治, 中尾一和
  • 学会等名: 第17回日本心不全学会学術集会
  • 発表場所: 埼玉
  • 年月日: 20131128-30
• [学会発表] ナトリウム利尿ペプチド発現制御機構解明による心血管病治療標的の同定 (2013)
  • 著者名/発表者名: 桑原宏一郎
  • 学会等名: 第17回日本心血管内分泌代謝学会総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20131122-23
• [学会発表] 維持血液透析患者における血中B型(脳性)ナトリウム利尿ペプチド前駆体についての検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 中川靖章, 錦見俊雄, 桑原宏一郎, 保野慎治, 木下秀之, 桒原佳宏, 中尾一泰, 山田千夏, 上嶋健治, 中尾一和
  • 学会等名: 第17回日本心血管内分泌代謝学会総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20131122-23
• [学会発表] O-glycosylated Pro B-type Natriuretic Peptide is Cleaved intracellularly By Furin in Ventricular Myocytes and Atrial Myocytes : Importance of the Distance Between the O-glycosylation Sites and Cleaved Sites (2013)
  • 著者名/発表者名: Nishikimi T, Nakagawa Y, Minamino N, Ikeda M, Ishimitsu T, Yamada C, Nakao K, Minami T, Kuwabara Y, Kinoshita H, Kangawa K, Kuwahara K, Nakao K
  • 学会等名: AHA Scientific Sessoins 2013
  • 発表場所: Dallas, USA
  • 年月日: 20131116-20
• [学会発表] 透析患者における血中B型(脳性)ナトリウム利尿ペプチド前駆体proBNPについての検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 中川靖章, 錦見俊雄, 桑原宏一郎, 保野慎治, 木下秀之, 桒原佳宏, 中尾一泰, 山田千夏, 上嶋健治, 中尾一和
  • 学会等名: 第61回心臓病学会
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 20130920-22
• [学会発表] Blockade of TRPC6 is a Novel Therapeutic Approach Against Pathological Cardiac Remodeling (2013)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita H, Kuwahara K, Nishida M, Kurose H, Kiyonaka S, Mori Y, Yamada C, Kuwabara Y, Yasuno S, Nakagawa Y, Nishikimi T, Ueshima K, Nakao K
  • 学会等名: International Conference on Endothelin ET-13
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 20130908-11
• [学会発表] Effect of hemodyalysis on precursor proBNP and glycosylated NT-proBNP in end-stage renal disease patients (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa Y, Nishikimi T, Kuwahara K, Yasuno S, Kinoshita H, Kuwabara Y, Yamada C, Nakao K, Ueshima K, Nakao K
  • 学会等名: European Society of Cardiology 2013 (ESC 2013)
  • 発表場所: Amsterdam, Netherland
  • 年月日: 20130831-0904
• [学会発表] Myocardin-related transcription factor-A plays a pivotal role in vascular remodeling (2013)
  • 著者名/発表者名: Kuwahara K, Nakao K
  • 学会等名: 第45回日本動脈硬化学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20130718-19
• [学会発表] 肺動脈性肺高血圧症に対する新規治療標的としてのTRPC3/6阻害効果の検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 木下秀之, 桑原宏一郎, 清中茂樹, 森泰生, 赤木達, 中村一文, 桒原佳宏, 中川靖章, 錦見俊雄, 中尾一和
  • 学会等名: 第2回日本肺循環学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20130622-23
• [学会発表] 透析患者における血中N端proBNPの糖鎖修飾と測定系への影響について (2013)
  • 著者名/発表者名: 中川靖章, 錦見俊雄, 桑原宏一郎, 保野慎治, 木下秀之, 桒原佳宏, 中尾一泰, 山田千夏, 上嶋健治, 中尾一和
  • 学会等名: 第2回臨床高血圧フォーラム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20130525-26
• [学会発表] Glycosylation of plasma N-terminal proBNP and its effect on NT-proBNP assay in hemodyalysis patients (2013)
  • 著者名/発表者名: Yasuaki Nakagawa, Toshio Nishikimi, , Koichiro Kuwahara Yoshihiro Kuwabara, , Hideyuki Kinoshita, Makoto Takano, Satoru Usami, Kazuhiro Nakao, Takeya Minami, Yuko Yamada, Chinatsu Yamada, Junko Shibata, Kenji Ueshima and Kazuwa Nakao
  • 学会等名: 第77回日本循環器学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20130315-17
• [学会発表] Molecular mechanisms underlying cardioprotective effects of natriuretic peptide (2012)
  • 著者名/発表者名: Koichiro Kuwahara, Kazuwa Nakao
  • 学会等名: The 7th Oulu Symposium
  • 発表場所: Oulu, Finland
  • 年月日: 20120830-0902
• [学会発表] Translational Research of Natriuretic Peptide in Cardiovascular Disease (2012)
  • 著者名/発表者名: Koichiro Kuwahara, Kazuwa Nakao (Meet the Experts)
  • 学会等名: The76th Annual Scientific Meeting of The Japanese CirculationSociety
  • 発表場所: Fukuoka International Congress Center, Fukuoka, Japan
  • 年月日: 20120316-18
• [学会発表] TRPC3/6 Ion Channels as Potentially Novel Therapeutic Targets against Pulmonary Arterial Hypertension (2012)
  • 著者名/発表者名: Hideyuki Kinoshita, Koichiro Kuwahara, Shigeki Kiyonaka, Yasuo Mori, Junko Shibata, Chinatu Yamada, Takeya Minami, Kazuhiro Nakao, Yoshihiro Kuwabara, Shinji Yasuno, Satoru Usami, Yasuaki Nakagawa, Toshio Nishikimi, Kenji Ueshima, KazuwaNakao
  • 学会等名: The76th Annual Scientific Meeting of The Japanese CirculationSociety
  • 発表場所: Fukuoka International Congress Center, Fukuoka, Japan
  • 年月日: 20120316-18
• [学会発表] BNP遺伝子発現調節領域におけるserum response factor応答領域の新たなる同定とその心筋細胞肥大反応における意義 (2011)
  • 著者名/発表者名: 桑原宏一郎・ 木下秀之・ 桒原佳宏・ 中川靖章・ 南 丈也・ 山田千夏・ 柴田純子・宇佐美覚・ 錦見俊雄・ 中尾一和
  • 学会等名: 第15回日本心血管内分泌学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20111125-26
• [学会発表] Blockade of TRPC6/3 is a Novel Therapeutic Approach for Preventing Pathological Cardiac Hypertrophy (2011)
  • 著者名/発表者名: Hideyuki Kinoshita, Koichiro Kuwahara, Motohiro Nishida, Hitoshi Kurose, Shigeki Kiyonaka, Yasuo Mori, Yoshihiro Kuwabara, Yasuaki Nakagawa, Kenji Ueshima, Kazuwa Nakao
  • 学会等名: European Society of Cardiology Congress
  • 発表場所: Paris, France
  • 年月日: 20110827-31
• [図書] ガイドライン外来診療2014 (2014)
  • 著者名/発表者名: 桑原宏一郎, 木村剛
  • 総ページ数: 455-460
  • 出版者: 日経メディカル開発
• [図書] 変貌する心不全診療 (2013)
  • 著者名/発表者名: 中川靖章, 桑原宏一郎
  • 出版者: 南江堂
• [図書] 最新内分泌代謝学 (2013)
  • 著者名/発表者名: 桑原宏一郎
  • 総ページ数: 274- 277
  • 出版者: 診断と治療社
• [図書] 心不全診療Q&Aエキスパート106人からの回答 (2012)
  • 著者名/発表者名: 桑原宏一郎
  • 総ページ数: 205-20
  • 出版者: 中外医学社
• [備考]
  • URL: http://www.kuhp.kyoto-u.ac.jp/~med2/jpn/research/cardio.html