マイクロＲＮＡ－３３ａ／ｂによるＨＤＬコレステロール制御機構の解明と治療への応用

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23390211
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 尾野 亘 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (00359275)
• 研究期間 (年度): 2011-11-18 – 2014-03-31
• キーワード: マイクロRNA / HDL-C / 動脈硬化 / 動脈瘤 / 心肥大

研究概要

①miR-33bのSrebf1へのノックインマウスの解析：miR-33bノックインマウスはSrebf1のイントロン16を改変して作成したが、エクソン16とエクソン17の間のスプライシングは正常に生じていた。このマウスおよびコントロールマウスにおいてLXRアゴニストであるT0901317を投与したところ、Srebf1およびmiR-33bは平行して発現上昇し、イントロンから問題なくmiR-33bが発現していることが確認できた。さらに血中脂質においてはヘテロおよびホモノックインマウスの両者において約35%のHDL-Cの低下を認めた。このHDL-Cにおいては、より大きなHDL-Cが低下していることから、コレステロール逆転送系が抑制されていることが示唆された。これらの結果はmiR-33ノックアウトマウスと鏡像関係にあり、生体内でのmiR-33aおよびmiR-33bが同じ標的遺伝子に作用していることが考えられた。ApoE欠損マウスとの交配による動脈硬化モデルは現在組織評価中である。
②大動脈瘤モデルの作成：miR-33欠損マウスにおいては塩化カルシウムモデル、アンジオテンシンII負荷モデルにおいて、動脈瘤の形成が少ないことが判明した。炎症反応シグナルの差異につき検討中である。
③胸部大動脈縮窄モデルによる心肥大・心不全モデルの作成：miR-33欠損は心肥大には影響しないが、線維化が著明に軽減していた。マクロファージ機能、線維芽細胞機能の変化につきさらに検討中である。
④ヒトでのmiR-33a/bの発現レベルと病態との関係についての検討：ヒト肝臓生検サンプルにおいて、発現と組織との関係を検討した。どちらもmiR-33a/bその相補鎖であるmiR-33a*/b*は発現していたが、明らかな脂肪肝との関与は認めなかった。また血中miR-33b*と血中HDL-Cの間には負の相関を認めた。

現在までの達成度 (区分)

理由

25年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

25年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] MicroRNAs and lipoprotein metabolism. (2014)
  • 著者名/発表者名: 1: Horie-T, Baba-O, Kuwabara-Y, Yokode-M, Kita-T, Kimura-T, Ono-K
  • 雑誌名: J of Atherosclerosis and Thrombosis 巻: 21 ページ: 17-22
  • 査読あり
• [雑誌論文] Myocardial expression level of neural cell adhesion molecule correlates with reduced left ventricular function in human cardiomyopathy. (2014)
  • 著者名/発表者名: 2: Nagao K, Sowa N, Inoue K, Tokunaga M, Fukuchi K, Uchiyama K, Ito H, Hayashi F, Makita T, Inada T, Tanaka M, Kimura T, and Ono K
  • 雑誌名: Circulation; Heart Failure. 巻: 7 ページ: 351-8
  • DOI: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.113.000939.
  • 査読あり
• [雑誌論文] MicroRNA-33 regulates sterol regulatory element-binding protein 1 expression in mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Horie T, Nishino T, Baba O, Kuwabara Y, Nakao T, Nishiga M, Usami S, Izuhara M, Sowa N, Yahagi N, Shimano H, Matsumura S, Inoue K, Marusawa H, Nakamura T, Hasegawa K, Kume N, Yokode M, Kita T, Kimura T, and Ono K
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 4 ページ: 2883
  • DOI: 10.1038/ncomms3883
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-Term Outcomes After Percutaneous Coronary Intervention for Chronic Total Occlusion (from the CREDO-Kyoto Registry Cohort-2) (2013)
  • 著者名/発表者名: 5: Yamamoto E, Natsuaki M, Morimoto T, Furukawa Y, Nakagawa Y, Ono K, Mitsudo K, Nobuyoshi M, Doi O, Tamura T, Tanaka M, Kimura T; CREDO-Kyoto PCI/CABG Registry Cohort-2 Investigators.
  • 雑誌名: Am J Cardiol. 巻: １１２ ページ: ７６７－７４
  • DOI: 10.1016/j.amjcard.2013.05.004.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lectin-Like Oxidized Low-Density Lipoprotein Receptor-1 Plays an Important Role in Vascular Inflammation in Current Smokers. (2013)
  • 著者名/発表者名: 6: Takanabe-Mori R, Ono K, Wada H, Takaya T, Ura S, Yamakage H, Satoh-Asahara N, Shimatsu A, Takahashi Y, Fujita M, Fujita Y, Sawamura T, Hasegawa K.
  • 雑誌名: J Atheroscler Thromb. 巻: ２０ ページ: ５８５－９０
  • 査読あり
• [雑誌論文] CREDO-Kyoto PCI/CABG registry cohort-2 investigators. Impact of polyvascular disease on clinical outcomes in patients undergoing coronary revascularization: An observation from the CREDO-Kyoto Registry Cohort-2. (2013)
  • 著者名/発表者名: 7: Morikami Y, Natsuaki M, Morimoto T, Ono K, Nakagawa Y, Furukawa Y, Sakata R, Aota M, Okada Y, Onoe M, Kawasuji M, Koshiji T, Nakajima H, Nishizawa J, Yamanaka K, Yamamoto H, Kimura T.
  • 雑誌名: Atherosclerosis. 巻: ２２８ ページ: ４２６－３１
  • DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2013.04.005.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Metastasis-associated protein, S100A4 mediates cardiac fibrosis potentially through the modulation of p53 in cardiac fibroblasts. (2013)
  • 著者名/発表者名: 8: Tamaki Y, Iwanaga Y, Niizuma S, Kawashima T, Kato T, Inuzuka Y, Horie T, Morooka H, Takase T, Akahashi Y, Kobuke K, Ono K, Shioi T, Sheikh SP, Ambartsumian N, Lukanidin E, Koshimizu TA, Miyazaki S, Kimura T.
  • 雑誌名: J Mol Cell Cardiol. 巻: 57 ページ: 72-81
  • DOI: 10.1016/j.yjmcc.2013.01.007.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Influence of initial acute myocardial infarction presentation on the outcome of surgical procedures after coronary stent implantation: a report from the CREDO-Kyoto PCI/CABG Registry Cohort-2. (2013)
  • 著者名/発表者名: 9: Tokushige A, Shiomi H, Morimoto T, Ono K, Furukawa Y, Nakagawa Y, Kadota K, Iwabuchi M, Shizuta S, Tada T, Tazaki J, Kato Y, Hayano M, Abe M, Hamasaki S, Tei C, Nakashima H, Mitsudo K, Nobuyoshi M, Kita T, Kimura T.
  • 雑誌名: Cardiovasc Interv Ther. 巻: 28 ページ: 45-55
  • DOI: 10.1007/s12928-012-0136-x.
  • 査読あり
• [学会発表] Cholesterol and Fatty acid regulation by miR-33a/b’ (2014)
  • 著者名/発表者名: Koh Ono
  • 学会等名: Molecular Clock ~New waves of RNA regulation~
  • 発表場所: Kyoto
  • 年月日: 20140329-20140329
  • 招待講演
• [学会発表] MicroRNA-451 Exacerbates Lipotoxicity in Neonatal Rat Cardiomyocytes, and High Fat Diet Induced Cardiac Hypertrophy in Mice through LKB1/AMPK Pathway (2014)
  • 著者名/発表者名: Yasuhide Kuwabara,Takahiro Horie, Osamu Baba, Shin Watanabe, Masayasu Izuhara, Tetsushi Nakao, Shunsuke Usami, Tomohiro Nishino, Masataka Nishiga, Toru Kita, Takeshi Kimura, Koh Ono
  • 学会等名: 第78回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20140321-20140323
• [学会発表] Shock Reduction Strategies in High Energy Devices. (2014)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Shizuta, Takahiro Doi , Mitsuhiko Yahata , Tetsuma Kawaji , Kentaro Nakai , Hiroaki Sugiyama , Koji Goto , Takeru Makiyama , Koh Ono , Tetsuo Shioi , Takeshi Kimura
  • 学会等名: 第78回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20140321-20140323
• [学会発表] MicroRNA-33 Encoded by an Intron of Sterol Regulatory Element-Binding Protein 2 (Srebp2) Regulates Srebp1 in vivo. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Horie, Tomohiro Nishino, Osamu Baba, Yasuhide Kuwabara, Tetsushi Nakao, Masataka Nishiga, Shunsuke Usami, Masayasu Izuhara, Naoya Sowa, Naoya Yahagi, Hitoshi Shimano, Masayuki Yokode, Toru Kita, Takeshi Kimura, Koh Ono
  • 学会等名: 第78回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20140321-20140323
• [学会発表] microRNAと動脈硬化・心不全 (2013)
  • 著者名/発表者名: 尾野 亘
  • 学会等名: 第23回 循環薬理学会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20131206-20131206
  • 招待講演
• [学会発表] LncRNAs regulated by pressure-overload induce hypertrophy in neonatal mouse ventricular cardiomyocytes. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kuwabara Y.
  • 学会等名: American Heart Association Annual Scientific Sessions 2013
  • 発表場所: Dallas, U.S.A.
  • 年月日: 20131116-20131122
• [学会発表] miRNAを介した生体における転写環境と代謝の関連の検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 尾野 亘
  • 学会等名: 平成25年度新学術領域「転写代謝システム」第5回総括班会議
  • 発表場所: 兵庫
  • 年月日: 20131111-20131111
• [学会発表] Cardiac-specific inhibition of kinase activity in calcium/calmodulin-dependent kinase kinase- leads to accerelated left ventricular remodeling and heart failure after transverse aortic constriction in mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ono K.
  • 学会等名: Cold spring harbor laboratory meeting.
  • 発表場所: NY, U.S.A.
  • 年月日: 20130813-20130817
• [学会発表] マイクロRNAのバイオマーカーとしての応用 (2013)
  • 著者名/発表者名: 尾野 亘
  • 学会等名: 第45回日本動脈硬化学会 シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20130718-20130719
  • 招待講演
• [学会発表] MicroRNA-33 Deficiency Reduces the Progressio of Atherosclerotic Plaque in ApoE-/- Mice (2013)
  • 著者名/発表者名: 堀江貴裕、馬場 理、木村 剛、尾野 亘
  • 学会等名: 第45回日本動脈硬化学会 イブニングセミナー2
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20130718-20130719
• [学会発表] Use of miRNA for the Detection of Cardiotoxicity. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ono K.
  • 学会等名: 4th DIA Cardiac Safety Workshop in Japan
  • 発表場所: Ivy Hall, Shibuya, Tokyo
  • 年月日: 20130711-20130712
  • 招待講演
• [学会発表] HDLコレステロール仮説に関する最近の話題 (2013)
  • 著者名/発表者名: 尾野 亘
  • 学会等名: 第115回日本循環器学会近畿地方会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20130615-20130615
  • 招待講演
• [学会発表] マイクロRNA-33欠損はアポE欠損マウスにおいて動脈硬化形成を抑制する (2013)
  • 著者名/発表者名: 馬場 理、木村 剛、尾野 亘
  • 学会等名: 第50回日本臨床分子医学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20130412-20130412
• [図書] Annual Review 循環器2014 (2014)
  • 著者名/発表者名: 尾野 亘
  • 総ページ数: 315
  • 出版者: 中外医学社
• [備考] 尾野 亘 講師らの成果が、Nature Communicationsに掲載されました
  • URL: http://tmsystem.tara.tsukuba.ac.jp/?p=2424
• [備考] 心血管疾患分子機構解明グループ
  • URL: http://kyoto-u-cardio.jp/kisokenkyu/metabolic/
• [産業財産権] マイクロＲＮＡ溶出型ステント及びそれを用いた管腔治療 (2014)
  • 発明者名: 尾野 亘、斉藤成達、木村剛、出原正康
  • 権利者名: 尾野 亘、斉藤成達、木村剛、出原正康
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2014-044463
  • 出願年月日: 2014-03-07