マイクロＲＮＡ－３３ａ／ｂによるＨＤＬコレステロール制御機構の解明と治療への応用

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 23390211
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 尾野 亘 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (00359275)
• 研究分担者: 中邨 智之 関西医科大学, 医学部薬理学 (20362527)
• 連携研究者: 掛谷 秀昭 京都大学, 大学院・薬学研究科 (00270596) ; 佐藤 史顕 京都大学, 大学院・薬学研究科 (20467426) ; 堀江 貴裕 京都大学, 大学院・医学研究科循環器内科 (20565577)
• 研究期間 (年度): 2011-11-18 – 2014-03-31
• キーワード: マイクロRNA / HDL-C / 動脈硬化 / ABCA1 / SREBP-2 / SREBP-1 / 脂肪肝

研究概要

マイクロRNA(miR)は22塩基程度の小さなタンパクをコードしないRNAであり、標的メッセンジャーRNAの翻訳を抑制する。miR-33を抑制すると、HDLコレステロールが上昇して動脈硬化が改善するため、治療標的の一つとして研究が進められている。一方、miR-33欠損マウスは加齢に伴い肥満を呈する。このマウスの肝臓では脂肪酸代謝系の遺伝子群が発現上昇しており、我々はmiR-33の新たな標的遺伝子としてSREBP-1を同定した。SREBP-1とSREBP-2の間にmiR-33を介する新たな制御機構が存在することを示す。miR-33を治療標的とする際にはSREBP-1の上昇を考慮する必要がある。

研究成果

• [雑誌論文] MicroRNAs and lipoprotein metabolism (2014)
  • 著者名/発表者名: Horie T, Baba O, Kuwabara Y, Yokode M, Kita T, Kimura T, and Ono K
  • 雑誌名: J of Atherosclerosis and Thrombosis 巻: 21 ページ: 17-22
  • URL: https://www.jstage.jst.go.jp/article/jat/21/1/21_20859/_article
  • 査読あり
• [雑誌論文] Myocardial expression level of neural cell adhesion molecule correlates with reduced left ventricular function in human cardiomyopathy (2014)
  • 著者名/発表者名: Nagao K, Sowa N, Inoue K, Tokunaga M, Fukuchi K, Uchiyama K, Ito H, Hayashi F, Makita T, Inada T, Tanaka M, Kimura T, and Ono K
  • 雑誌名: Circulation; Heart Failur 巻: 7 ページ: 351-8
  • DOI: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.113.000939
  • 査読あり
• [雑誌論文] MicroRNA-33 regulates sterol regulatory element-binding protein 1 expression in mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Horie T, Nishino T, Baba O, Kuwabara Y, Nakao T, Nishiga M, Usami S, Izuhara M, Sowa N, Yahagi N, Shimano H, Matsumura S, Inoue K, Marusawa H, Nakamura T, Hasegawa K, Kume N, Yokode M, Kita T, Kimura T, and Ono K
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 4 ページ: 2883
  • DOI: 10.1038/ncomms3883
  • 査読あり
• [雑誌論文] CREDO-Kyoto PCI/CABG registry cohort-2 investigators. Impact of polyvascular disease on clinical outcomes in patients undergoing coronary revascularization : An observation from the CREDO-Kyoto Registry Cohort-2 (2013)
  • 著者名/発表者名: Morikami Y, Natsuaki M, Morimoto T, Ono K, Nakagawa Y, Furukawa Y, Sakata R, Aota M, Okada Y, Onoe M, Kawasuji M, Koshiji T, Nakajima H, Nishizawa J, Yamanaka K, Yamamoto H, Kimura T
  • 雑誌名: Atherosclerosis 巻: 228 ページ: 426-31
  • DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2013.04.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Metastasis-associated protein, S100A4 mediates cardiac fibrosis potentially through the modulation of p53 in cardiac fibroblasts (2013)
  • 著者名/発表者名: Tamaki Y, Iwanaga Y, Niizuma S, Kawashima T, Kato T, Inuzuka Y, Horie T, Morooka H, Takase T, Akahashi Y, Kobuke K, Ono K, Shioi T, Sheikh SP, Ambartsumian N, Lukanidin E, Koshimizu TA, Miyazaki S, Kimura T
  • 雑誌名: J Mol Cell Cardiol 巻: 57 ページ: 72-81
  • DOI: 10.1016/j.yjmcc.2013.01.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] MicroRNA-33-deficiency reduces the progression of atherosclerotic plaque in apoE-/- mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Horie T, Baba O, Kuwabara Y, Chujo Y, Watanabe S, Kinoshita M, Horiguchi M, Nakamura T, Chonabayashi K, Hishizawa M, Hasegawa K, Kume N, Yokode M, Kita T, Kimura T, Ono K
  • 雑誌名: JAm Heart Assoc 巻: 1 ページ: e003376
  • DOI: 10.1161/JAHA.112.003376
  • 査読あり
• [雑誌論文] Current concept of reverse cholesterol transport and novel strategy for atheroprotection (2012)
  • 著者名/発表者名: Ono K
  • 雑誌名: J Cardiol 巻: 60 ページ: 339-43
  • DOI: 10.1016/j.jjcc.2012.07.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] MicroRNA 26b Encoded by the Intron of Small CTD Phosphatase (SCP) 1 Has an Antagonistic Effect on its Host Gene (2012)
  • 著者名/発表者名: Sowa N, Horie T, Kuwabara Y, Baba O, Watanabe S, Nishi H, Kinoshita M, Takanabe-Mori R, Wada H, Shimatsu A, Hasegawa K, Kimura T, and Ono K
  • 雑誌名: Journal ofCellular Biochem. 巻: 113 ページ: 3455-65
  • DOI: 10.1002/jcb.24222
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased microRNA-1 and microRNA-133a Levels in Serum of Patients with Cardiovascular Disease Indicate the Existence of Myocardial Damage (2011)
  • 著者名/発表者名: Kuwabara Y, Ono K, Horie T, Nishi H, Nagao K, Kinoshita M, Watanabe S, Baba O, Kojima Y, Shizuta S, Imai M, Tamura T, Kita T, Kimura T
  • 雑誌名: Circulation : Cardiovascular Genetics 巻: 4 ページ: 446-454
  • DOI: 10.1161/CIRCGENETICS.110.958975
  • 査読あり
• [雑誌論文] MicroRNA links obesity and impaired glucose metabolism (2011)
  • 著者名/発表者名: Ono K
  • 雑誌名: Cell Res 巻: 21 ページ: 864-6
  • DOI: 10.1038/cr.2011.78
  • 査読あり
• [雑誌論文] MicroRNAs and Cardiovascular Diseases (2011)
  • 著者名/発表者名: Ono K, Kuwabara Y, Han J
  • 雑誌名: FEBS J 巻: 278 ページ: 1619-33
  • DOI: 10.1111/j.1742-4658.2011.08090.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparison of Three-Year Clinical Outcomes after Sirolimus-eluting Stent Implantation among Insulin-treated Diabetic, Non-insulin-treated Diabetic and Non-diabetic Patients From the j-Cypher Registry (2011)
  • 著者名/発表者名: Tada T, Kimura T, Morimoto T, Ono K, Furukawa Y, Nakagawa Y, Nakashima H, Ito A, Shiode N, Namura M, Inoue N, Nishikawa H, Nakao K, Mitsudo K
  • 雑誌名: Am J Cardiol 巻: 107 ページ: 1155-62
  • DOI: 10.1016/j.amjcard.2010.12.013
  • 査読あり
• [雑誌論文] MicroRNA-27a regulates beta cardiac myosin heavy chain gene expression by targeting thyroid hormone receptor beta 1 in neonatal rat ventricular myocytes (2011)
  • 著者名/発表者名: Nishi H, Ono K, Horie T, Nagao K, Kinoshita M, Kuwabara Y, Watanabe S, Takaya T, Tamaki Y, Takanabe-Mori R, Wada H, Hasegawa K, Iwanaga Y, Kawamura T, Kita T, Kimura T
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 巻: 31 ページ: 744-55
  • DOI: 10.1128/MCB.00581-10
  • 査読あり
• [学会発表] MicroRNA-33 encoded by an intron of sterol regulatory element-binding protein-2 (Srebp2) regulates Srebp1 in vivo (2014)
  • 著者名/発表者名: Horie T, Nishino T, Baba O, Kuwabara Y, Nakao T, Nishiga M, Usami S, Izuhara M, Sowa N, Yahagi N, Shimano H, Hasegawa K, Kume N Yokode M, Kita T, Kimura T, Ono K
  • 学会等名: The 18th International Vascular Biology Meeting
  • 発表場所: Kyoto
  • 年月日: 2014-04-14
• [学会発表] Cholesterol and Fatty acid regulation by miR-33a/b (2014)
  • 著者名/発表者名: Ono K
  • 学会等名: Molecular Clock ~New waves of RNA regulation~
  • 発表場所: Kyoto
  • 年月日: 2014-03-29
• [学会発表] LncRNAs regulated by pressure-overload induce hypertrophy in neonatal mouse ventricular cardiomyocytes (2013)
  • 著者名/発表者名: Kuwabara Y
  • 学会等名: American Heart Association Annual Scientific Sessions
  • 発表場所: Dallas
  • 年月日: 20131116-22
• [学会発表] Cardiac-specific inhibition of kinase activity in calcium/calmodulin-dependent kinase kinase-・ leads to accerelated left ventricular remodeling and heart failure after transverse aortic constriction in mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Ono K
  • 学会等名: Cold spring harbor laboratory meeting
  • 発表場所: NY, U.S.A
  • 年月日: 20130813-17
• [学会発表] MicroRNA-33 Deficiency Reduced Atherosclerosis Formation In Vivo (2012)
  • 著者名/発表者名: Horie T, Baba O, Ono K, Kuwabara Y, Hasegawa K, Kume N, Yokode M, Kita T, and Kimura T
  • 学会等名: American Heart Association Annual Scientific Sessions 2012
  • 発表場所: Los Angeles Convention Center
  • 年月日: 20121103-07
• [学会発表] MicroRNA-33-deficiency reduces the progression of atherosclerotic plaque in apoE-/- mice Cold spring harbor laboratory meeting (2012)
  • 著者名/発表者名: Ono K
  • 学会等名: Regulatory and non-coding RNA
  • 発表場所: NY, U.S.A
  • 年月日: 20120828-0901
• [学会発表] MicroRNA 33 Deficiency Reduces Atherosclerotic Plaque progression in ApoE Knockout Mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Baba O, Horie T, Nakamura T, Hasegawa K, Kume N, Yokode M, Kita T, Kimura T, and Ono K
  • 学会等名: European Society of Cardiology Congress 2012
  • 発表場所: Munich - Germany
  • 年月日: 20120825-29
• [学会発表] Symposium 6 (Insulin resistance) MicroRNA regulation of lipid homeostasis (2012)
  • 著者名/発表者名: Ono K
  • 学会等名: 25th Spring Congress of Korean Diabetes Association
  • 発表場所: Hotel Inter-Burgo Exco, Daegu
  • 年月日: 2012-05-11
• [学会発表] MicroRNA-1 and microRNA-133a elevations in serum of patients with cardiovascular disease indicate the existence of myocardial damage (2011)
  • 著者名/発表者名: Kuwabara Y, Ono K, Horie T, Nishi H, Watanabe S, Kinoshita M, Baba O, Chujo Y, Nagao K, Kojima Y, Kita T, Kimura T
  • 学会等名: American Heart Association Annual Scientific Sessions
  • 発表場所: Orlando, Florida
  • 年月日: 20111112-16
• [学会発表] Neural cell adhesion molecule is a cardioprotective factor upregulated by metabolic stress (2011)
  • 著者名/発表者名: Nagao K, Ono K, Horie T, Tamaki Y, Iwanaga Y, Makita T, Inada T, Tanaka M, Kita T, Kimura T
  • 学会等名: European Society of Cardiology Congress
  • 発表場所: Paris, France
  • 年月日: 20110827-31
• [学会発表] MicroRNA-33 Encoded by an Intron of Srebp2 Regulates HDL in vivo. 2011AVDRC International Symposium (2011)
  • 著者名/発表者名: Ono K
  • 学会等名: Intervention of Vascular Aging : New Frontiers
  • 発表場所: College of Medicine, Yeungnam University, Daegu, Korea
  • 年月日: 2011-09-22
• [図書] Annual Review循環器2014, 代謝と循環器疾患に関わるmicroRNA (2014)
  • 著者名/発表者名: 尾野亘
  • 総ページ数: 35-41
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] Annual Review 糖尿病・代謝・内分泌2012, microRNAによるHDL代謝調節 (2012)
  • 著者名/発表者名: 尾野亘
  • 総ページ数: 80-85
  • 出版者: 中外医学社
• [備考]
  • URL: http://kyoto-u-cardio.jp/kisokenkyu/metabolic/
• [産業財産権] マイクロRNA溶出型ステント及びそれを用いた管腔治療 (2014)
  • 発明者名: 尾野亘, 斉藤成達, 出原正康, 木村剛
  • 権利者名: 尾野亘, 斉藤成達, 出原正康, 木村剛
  • 産業財産権番号: 特願 2014-044463
  • 出願年月日: 2014-03-07