研究課題
25年度はまずR2474S KIマウスの不整脈発生機序とcalmodulinの関係について検討を行い、不整脈発生にcalmodulinの乖離が関与することをafter transientやwhole cell patchを用いて明らかにした。これはcalmodulinのRyR2への結合性という新たな不整脈の治療ターゲットを見いだしたと言うことで意義深い。さらに、新しく作成したN4103K KIマウスの催不整脈性に関する研究で、N4103K KIマウスの催不整脈性を確認し、現在calmodulinの関係について検討中である。圧負荷心不全モデル(TACモデル)においてもcalmodulinの乖離が不整脈の発生や心肥大の進行に大きな役割を果たしている可能性についても研究を行い、TACモデルではcalmodulinのRyRに対する結合親和性が低下していることでRyRからのCaリークを生じ、これがDADを介して不整脈を生じやすくしていることを示した。3年間でCPVYにおける不整脈発生の根本がRyR2からのCaリークであり、そのリークを起こすメカニズムとしてのRyR2内のチャネル制御ドメイン、その下流にあるcalmodulin結合ドメインの２つの重要なターゲットドメインについて解析した。さらに心肥大においても細胞内Caが重要な肥大のトリガーになっていることがわかった。これら治療ターゲットの解析は今後不整脈、心肥大の治療に大きく貢献できると考えられる。
25年度が最終年度であるため、記入しない。
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