| 研究課題/領域番号 |
23390221
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| 研究機関 | 岡山大学 |
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研究代表者 |
木浦 勝行 岡山大学, 大学病院, 教授 (10243502)
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| 研究分担者 |
市原 英基 岡山大学, 医歯(薬)学総合研究科, 講師 (40549705)
瀧川 奈義夫 川崎医科大学, 医学部, 教授 (60325107)
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| 研究期間 (年度) |
2011-04-01 – 2015-03-31
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| キーワード | EGFR / 遺伝子改変マウス / ｍTOR阻害薬 / everolimus / JAK1/2阻害薬 / AZD1480 / BIBW2552 / afatinib |
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| 研究概要 |
上皮成長因子受容体(EGFR)遺伝子変異を有する肺癌の発癌・増殖・進展過程を明らかにするため，EGFR遺伝子改変マウスを利用し，免疫組織学的分子生物学的に包括的に解析する。申請者らはEGFR遺伝子変異を有する腫瘍自体が血管内皮細胞成長因子受容体(VEGFR)-２をともに発現することを認めており，これらの結果を樹立ヒト肺癌細胞株，生検，手術など臨床検体で確認し，効果的な予防・治療法開発のための基礎的データを提供し，新規予防・治療法を開発する目的で下記の研究を行った。
pEGFRとpHER2のリン酸化を非可逆的に抑制出来るアファチニブ(afatinib)はゲートキーパー変異T790Mを有するゲフィチニブ耐性株に対してもより強い増殖抑制効果を示し，EGFR遺伝子改変マウス(mouse Egfr del E748-A752, EGFR del E746-A75 ）の全生存期間を有意に延長することを示した。異種移植モデルでVEGF-Aに対する抗体べバシツマブ（bevacizumab）とアファチニブを併用することで，T790Mを有する耐性細胞に対して優れた抗腫瘍効果を示すことを証明し, アファチニブ単剤あるいはベバシツマブ併用での臨床応用の可能性を示した。エベロリムス（everolimus） 連日経口投与によりヒトEGFR L858R遺伝子導入マウスの生存期間を無治療群と比較して有意に延長した。AZD1480はマウスEgfr遺伝子改変マウスの生存期間を無治療群と比較して有意に延長した。エベロリムスもAZD1780も試験管内の実験であるがゲフィチニブ耐性細胞RPC-9細胞株に感受性を残していた。これらの結果は，EGFR遺伝子変異陽性肺癌に対するアファチニブ（Dual TKI）,エベロリムス（mTOR阻害薬），AZD1480（JAK1/2阻害薬）の臨床応用の可能性を示している。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
EGFR遺伝子改変マウスを使用し，各種チロシンリン酸化酵素阻害薬: TKI（BIBW2552 (非可逆性 Dual TKI of EGFR and HER-2), everolimus (mTOR阻害薬), AZD1480 (JAK-1/2 阻害薬)などの薬剤による抗腫瘍効果，生存期間に与える影響，下流シグナルの変化を明らかしており，成果は米国癌学会，日本癌学会総会で報告し，論文も投稿中である。研究は予想通りおおむね順調に進んでいる。
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| 今後の研究の推進方策 |
DNA修復酵素欠損マウス（OGG1ノックアウトマウス）の放射線・低濃度発癌性物質曝露による発癌におけるEGFR遺伝子変異の関与を検討し，宿主側のEGFR発癌への影響を明らかにする研究で，低濃度タバコ特異的ニトロサミンでは発癌効率が極めて不良であることとEGFRの遺伝子変異が入らないことが明らかにされた。タバコ特異的ニトロサミンを高濃度にして実験を繰り返している。
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