遺伝子改変マウスを利用したＥＧＦＲ遺伝子変異陽性肺癌の基礎的臨床的検討

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23390221
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 木浦 勝行 岡山大学, 大学病院, 教授 (10243502)
• 研究分担者: 瀧川 奈義夫 川崎医科大学, 医学部, 教授 (60325107) ; 堀田 勝幸 岡山大学, 大学病院, 助教 (70379816)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: EGFR / EGFR遺伝子改変マウス / afatinib / everolims / AZD1480 / gefitinib / bevacizumab / 用量依存性

研究実績の概要

pEGFR/pHER2/HER4のリン酸化を不可逆的に抑制出来るafatinibはT790M変異を有するgefitinib耐性株に対してもより強い増殖抑制効果を示し，EGFR遺伝子改変マウス(mouse Egfr del E748-A752, EGFR delE746-A75 ）のgefitinibと比較して全生存期間を有意に延長することを証明した。マウス異種移植モデルでVEGF-Aに対する抗体bevacizumabとafatinibを併用することで，T790Mを有する耐性細胞に対して優れた抗腫瘍効果を示すことを証明し,afatinib単剤あるいはbevacizumab併用での臨床応用の可能性を示した。更にこれらを発展させて研究でL858RT790Mを有するH1975,exon19 del T790Mを有するRPC-9のGatekeeper mutation を有するEGFRTKI耐性細胞に対して, afatinib + cetuximab + bevacizumab併用療法をマウス異種移植モデルで検討すると，有害事象を増加させることなく，１ヵ月後には病理学的完全奏効，治療をoffにしてもその効果は１ヶ月以上続くことを発見した。
mTOR阻害薬であるeverolimus連日経口投与によりヒトEGFR L858R遺伝子導入マウスの生存期間を無治療群と比較して有意に延長した。JAK1/2阻害薬であるAZD1480はマウスEgfr遺伝子改変マウスの生存期間を無治療群と比較して有意に延長した。EverolimusもAZD1780も試験管内の実験であるがgefitinib耐性細胞RPC-9細胞株に感受性を残していた。これらの結果は，EGFR遺伝子変異陽性肺癌に対するafatinib, everolimus，AZD1480 afatinib + cetuximab + bevacizumab併用療法の臨床応用の可能性を示している。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] A new human lung adenocarcinoma cell line harboring the EML4-ALK fusion gene. (2014)
  • 著者名/発表者名: Isozaki H, Yasugi M, Takigawa N, Hotta K, Ichihara E, Taniguchi A, Toyooka S, Hashida S, Sendo T, Tanimoto M, Kiura K.
  • 雑誌名: Jpn J Clin Oncol 巻: 2014 ページ: 963-968
  • DOI: 10.1093/jjco/hyu110.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Everolimus prolonged survival in transgenic mice with EGFR-driven lung tumors. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yasugi M, Takigawa N, Ochi N, Ohashi K, Harada D, Ninomiya T, Murakami T, Honda Y, Ichihara E, Tanimoto M, Kiura K.
  • 雑誌名: Exp Cell Res. 巻: 326 ページ: 201-209
  • DOI: 10.1016/j.yexcr.2014.04.012.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The Role of STAT3 in Non-Small Cell Lung Cancer. (2014)
  • 著者名/発表者名: Harada D, Takigawa N, Kiura K.
  • 雑誌名: Cancers (Basel) 巻: 6 ページ: 708-722
  • DOI: .10.3390/cancers6020709.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Src mediates ERK reactivation in gefitinib resistance in non-small cell lung cancer. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ochi N, Takigawa N, Harada D, Yasugi M, Ichihara E, Hotta K, Tabata M, Tanimoto M, Kiura K.
  • 雑誌名: Exp Cell Res 巻: 6 ページ: 201-209
  • DOI: 10.1016/j.yexcr.2014.04.012.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Effect of AZD1480 in an epidermal growth factor receptor-driven lung cancer model. (2014)
  • 著者名/発表者名: Murakami T, Takigawa N, Ninomiya T, Ochi N, Yasugi M, Honda Y, Kubo T, Ichihara E, Hotta K, Tanimoto M, Kiura K.
  • 雑誌名: Lung Cancer 巻: 322 ページ: 30-36
  • DOI: 10.1016/j.yexcr.2014.01.007.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Novel germline mutation in the transmembrane domain of HER2 in familial lung adenocarcinomas. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto H, Higasa K, Sakaguchi M, Shien K, Soh J, Ichimura K, Furukawa M, Hashida S, Tsukuda K, Takigawa N, Matsuo K, Kiura K, Miyoshi S, Matsuda F, Toyooka S.
  • 雑誌名: J Natl Cancer Inst 巻: 106 ページ: djt338.
  • DOI: 10.1093/jnci/djt338.
  • 査読あり
• [学会発表] Non-invasive EGFR T790M detection using droplet digital PCR system (2015)
  • 著者名/発表者名: Shinsuke Hashida, Kadoaki Ohashi, Takehiro Matsubara, Tomoaki Ohtsuka, Mototsugu Watanabe1, Ken Suzawa1, Yuho Maki, Hiromasa Yamamoto, Junichi Soh, Hiroaki Asano1, Kazunori Tsukuda1, Shinichiro Miyoshi1, Katsuyuki Kiura1, Shinichi Toyooka1
  • 学会等名: The 106th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research
  • 発表場所: Philadelphia, PA, USA
  • 年月日: 2015-04-22 – 2015-04-22
• [学会発表] The impact of bevacizumab on combination low-dose afatinib and cetuximab therapy in lung cancer cells harboring activated EGFR mutations (2015)
  • 著者名/発表者名: Kenichiro Kudo, Sr., Kadoaki Ohashi, Eiki Ichihara, Daisuke Minami, Hisao Kubo, Akiko Sato, Yuka Kato, Hideko Isozaki, Hiroe Kayatani, Tomoki Tamura, Mitsune Tanimoto, Katsuyuki Kiura.
  • 学会等名: The 106th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research
  • 発表場所: Philadelphia, PA, USA
  • 年月日: 2015-04-20 – 2015-04-20
• [学会発表] Both programmed cell death protein 1 and programmed death-ligand 1 molecules can be expressed on the cell surface of small-cell lung cancer (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiromichi Yamane1, Hideko Isozaki2, Nobuaki Ochi1, Kenichiro Kudo2, Yoshihiro Honda1, Tomoko Yamagishi1, Toshio Kubo2, Katsuyuki Kiura2, Nagio Takigawa1.Hiromichi Yamane1, Hideko Isozaki2, Nobuaki Ochi1, Kenichiro Kudo2, Yoshihiro Honda1, Tomoko Yamagishi1, Toshio Kubo2, Katsuyuki Kiura2, Nagio Takigawa1.
  • 学会等名: The 106th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research
  • 発表場所: Philadelphia, PA, USA
  • 年月日: 2015-04-20 – 2015-04-20
• [学会発表] Novel germline G660D mutation in HER2 gene detected by whole-exome sequencing can predispose a patient to developing familial lung adenocarcinoma (2014)
  • 著者名/発表者名: Hiromasa Yamamoto, Koichiro Higasa, Masakiyo Sakaguchi, Kazuhiko Shien, Junichi Soh, Koichi Ichimura, Masashi Furukawa, Shinsuke Hashida, Kazunori Tsukuda, Nagio Takigawa, Keitaro Matsuo, Katsuyuki Kiura, Sinichiro Miyoshi, Fumihiko Matsuda, Shinichi Toyooka
  • 学会等名: The 105th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research
  • 発表場所: San Diego, CA. USA
  • 年月日: 2014-04-09 – 2014-04-09
• [学会発表] ALK inactivation induced acquired resistance to alectinib in lung cancer harboring EML4-ALK fusion gene. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hideko Isozaki, Eiki Ichihara, Masayuki Yasugi, Ocihi Nobuaki, Katsuyuki Hotta, Nagio Takigawa, Toshiaki Sendo, Mitsune Tanimoto, Katsuyuki Kiura
  • 学会等名: The 105th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research
  • 発表場所: San Diego, CA. USA
  • 年月日: 2014-04-08 – 2014-04-08
• [図書] 【最新がん薬物療法学-がん薬物療法の最新知見-】 がん薬物治療薬の作用機序 分子標的治療薬 低分子化合物 ALK融合タンパク質チロシンリン酸化酵素阻害薬 (2014)
  • 著者名/発表者名: 木浦勝行
  • 総ページ数: 704,Page182-187(2014.02)
  • 出版者: 日本臨床(0047-1852)72巻増刊2 最新がん薬物療法学
• [図書] Annual Review呼吸器2014 治療の進歩 EGFR-TKIs耐性肺癌に対する新しい分子標的治療 (2014)
  • 著者名/発表者名: 木浦勝行
  • 総ページ数: 273, Page196-206(2014.01)
  • 出版者: 中外医学社