片頭痛発症における脳内ｐＨ調整機構の意義

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23390229
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 山田 秀臣 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (60396752)
• 研究分担者: 後藤 順 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (10211252) ; 堀田 晶子 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (20534895) ; 関 常司 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (30206619)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: NBCe1 / 片頭痛 / IRBIT

研究概要

片頭痛の発症メカニズムに関して、神経シナプス間隙側のグリア細胞膜にはNBCe1が存在する。このNBCe1の遺伝子異常は常染色体劣性で近位尿細管アシドーシスを引き起こす。この患者の中で細胞膜発現を障害する変異で高率で片頭痛を合併することからシナプス間隙をこのNBCe1が調整し、障害されることで片頭痛発症の可能性を提示した。
今回、片頭痛の広義の意味で発症の可能性があるか現在までデータベースで報告されているNBCe1のSNPを作成し、発現機能をチェックしたところK558Rの変異はWTと比べて機能は半分以下であった。このことから人口で1％程度のSNPがNBCe1の機能が落ちる可能性を報告した(Yamazaki et al, Pflueger Arch 2011)。更にNBCe1は二量体を形成することが知られているがDominant Nagetive効果が他の近似輸送体（重炭酸輸送体群）で知られている。このことから膜発現をしないL522P変異をWTで共発現したところ、明らかなDominant Negative効果が起こり、WTの機能も著明に低下することを報告した(Yamazaki et al, Pflueger Arch 2013)。
以上からNBCe1の機能低下を起こす素因はSNP、DN効果を考えれば頻度が高いと考える。
その他、NBCe1機能低下のマウスモデルのホモは早期に死亡し、ヘテロでは片頭痛の所見は確認できなかった。IRBITのKOマウスやNBCe1ヘテロとのモデルは作成できなかった。

現在までの達成度 (区分)

理由

25年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

25年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Angiotensin II Dose-Dependently Stimulates Human Renal Proximal Tubule Transport by the Nitric Oxide/Guanosine 3',5'-Cyclic Monophosphate Pathway. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shirai A, Yamazaki O, Horita S, Nakamura M, Satoh N, Yamada H, Suzuki M, Kudo A, Kawakami H, Hofmann F, Nishiyama A, Kume H, Enomoto Y, Homma Y, Seki G.
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol. 巻: in press ページ: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular mechanisms of renal and extrarenal manifestations caused by inactivation of the electrogenic Na(+)-HCO(3)(-) cotransporter NBCe1. (2013)
  • 著者名/発表者名: Seki G, Horita S, Suzuki M, Yamazaki O, Usui T, Nakamura M, Yamada H.
  • 雑誌名: Front Physiol. 巻: 4 ページ: 270
• [雑誌論文] Roles of renal proximal tubule transport in the pathogenesis of hypertension. (2013)
  • 著者名/発表者名: Horita S, Seki G, Yamada H, Suzuki M, Koike K, Fujita T.
  • 雑誌名: Curr Hypertens Rev. 巻: 9 ページ: 148-55
• [雑誌論文] Mutation of the Mg2+ transporter SLC41A1 results in a nephronophthisis-like phenotype. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hurd TW, Otto EA, Mishima E, Gee HY, Inoue H, Inazu M, Yamada H, Halbritter J, Seki G, Konishi M, Zhou W, Yamane T, Murakami S, Caridi G, Ghiggeri G, Abe T, Hildebrandt F.
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol. 巻: 24 ページ: 967-77
  • DOI: 10.1681/ASN.2012101034
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of dominant negative effect of L522P mutation in the electrogenic Na⁺-HCO₃⁻ cotransporter NBCe1. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki O, Yamada H, Suzuki M, Horita S, Shirai A, Nakamura M, Satoh N, Fujita T, Seki G.
  • 雑誌名: Pflugers Arch. 巻: 465 ページ: 1281-91
  • DOI: 10.1007/s00424-013-1277-1.
  • 査読あり
• [学会発表] 重炭酸輸送の機能と創薬可能性について
  • 著者名/発表者名: 山田秀臣
  • 学会等名: 生理学会 プレワークショップ
  • 発表場所: 鹿児島
  • 招待講演