ポリグルタミン病における細胞周期およびJNKシグナル異常の病態解明と治療法開発

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23390230
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 勝野 雅央 名古屋大学, 医学系研究科, 特任准教授 (50402566)
• 研究分担者: 祖父江 元 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (20148315) ; 田中 章景 名古屋大学, 医学系研究科, 准教授 (30378012) ; 足立 弘明 名古屋大学, 医学系研究科, 特任講師 (40432257)
• キーワード: 球脊髄性筋萎縮症 / ポリグルタミン / 転写障害 / CGRP1 / 神経ペプチド / セロトニン受容体 / 運動ニューロン

研究概要

球脊髄性筋萎縮症(SBMA)はアンドロゲン受容体(AR)遺伝子のCAG繰り返し塩基配列の異常延長を原因とする運動ニューロン疾患であり、テストステロン依存性の変異ARの核内蓄積が転写障害を誘導することが知られているが、変異ARがどのようにニューロンの変性を惹起するのかについては、分子機構が明らかにされていない。AR-97Qマウスの脊髄では運動障害発症前からcalcitonin gene-related peptide alpha (CGRP1)の発現が亢進しており、CGRP1はJNK経路の活性化を介して細胞障害を誘導することが、これまでの検討により示されている。また、AR-97QマウスとCGRP1ノックアウトマウスを交配するとCGRP1の発現抑制によりマウスの運動機能や病理変化が改善することも明らかとなっている。本研究では、CGRP1の産生を抑制する作用が知られている各種のセロトニン受容体(5-HT1B/1D)アゴニストのうち、培養細胞モデルを用いたスクリーニングの結果最も強い病態抑止効果が認められたnaratriptanについて、AR-97Qマウスに経口で投与し効果を解析した。その結果、naratriptanの経口摂取によりMKP1 (mitogen-activated proteinkinase phosphatase 1)の発現誘導を介してCGRP1の発発現が抑制され、マウスの筋萎縮・運動機能・寿命が有意に改善し、病理学的にも運動ニューロンの萎縮や反応性グリオーシスが軽減した。さらに、naratriptanは培養細胞モデルにおいても、AR-97Qマウスにおいても、JNK経路を抑制することが示された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

SBMAにおける運動ニューロン変性へのJNK経路の関与を培養細胞およびマウスモデルのレベルで明らかにすることができた。

今後の研究の推進方策

JNK経路の異常活性化とその他の神経障害性ストレス(酸化ストレス・転写障害・オートファジー異常)などとの関係を検討する。また、JNK阻害剤による神経保護作用の分子機所を明らかにする。

研究成果

• [雑誌論文] Molecular pathophysiology and disease-Modifying therapies for spinal and bulbar muscular atrophy (2012)
  • 著者名/発表者名: Katsuno M, Banno H, Suzuki K, Adachi H, Tanaka F, Sobue G
  • 雑誌名: Arch Neurol 巻: 69 ページ: 436-440
  • DOI: 10.1001/archneurol.2011.2308
  • 査読あり
• [雑誌論文] Discrimination of spinal and bulbar muscular atrophy from amyotrophic lateral sclerosis using sensory nerve action potentials (2012)
  • 著者名/発表者名: Hama T, Hirayama M, Hara T, Nakamura T, Atsuta N, Banno H, Suzuki K, Katsuno M, Tanaka F, Sobue G
  • 雑誌名: Muscle Nerve 巻: 45 ページ: 169-174
  • DOI: 10.1002/mus.22291
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differential change of clinical outcome measures in spinal and bulbar muscular atrophy : comparison of natural history with placebo-treated group (2012)
  • 著者名/発表者名: Hashizume A, Katsuno M, Banno H, Suzuki K, Suga N, Tanaka F, Sobue G
  • 雑誌名: J Neurol 巻: 259 ページ: 712-719
  • DOI: 10.1007/s00415-011-6251-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Defective axonal transport in motor neuron diseases (2012)
  • 著者名/発表者名: Ikenaka K, Katsuno M, Kawai K, Ishigaki S, Tanaka F, Sobue G
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 13 ページ: 1225-1238
  • DOI: 10.3390/ijms13011225
  • 査読あり
• [雑誌論文] Perspectives on molecular targeted therapies and clinical trials for neurodegenerative diseases (2012)
  • 著者名/発表者名: Katsuno M, Tanaka F, Sobue G
  • 雑誌名: J Neurol Neurosurg Psychiatry 巻: 83 ページ: 329-335
  • DOI: 10.1136/jnnp-2011-301307
  • 査読あり
• [雑誌論文] Macroautophagy is regulated by the UPR-Mediator CHOP and accentuates the phenotype of SBMA mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Yu Z, Wang AM, Adachi H, Katsuno M, Sobue G, Yue Z, Robins DM, Lieberman AP
  • 雑誌名: PLoS Genet 巻: 7 ページ: e1002321
  • DOI: 10.1136/Jnnp-2011-301307
  • 査読あり
• [学会発表] Molecular pathology of SBMA (Spinal Bulbar Muscular Atrophy) related gene CGRP1 (2011)
  • 著者名/発表者名: Minamiyama M, Katsuno M, Adachi H, Doi H, Kondo N, Tanaka F, Sobue G, Kurihara H
  • 学会等名: 第34回日本神経科学大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20110914-20110917
• [学会発表] Heat shock factor-1(HSF-1) influences distribution of pathogenic androgen receptor aggregations in model mouse of spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA) (2011)
  • 著者名/発表者名: Kondo N, Katsuno M, Adachi H, Minamiyama M, Doi H, Matsumoto S, Miyazaki Y, Iida M, Tanaka F, Sobue G
  • 学会等名: 第34回日本神経科学大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20110914-20110917
• [学会発表] Central motor conduction time (CMCT) in patients with spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA) (2011)
  • 著者名/発表者名: Suzuki K, Katsuno M, Banno H, Suga N, Hashizume A, Hara T, Hama T, Nakamura T, Hirayama M, Tanaka F, Sobue G
  • 学会等名: 15th Congress of the European Federation of Neurological Societies
  • 発表場所: Budapest, Hungary
  • 年月日: 20110910-20110913
• [学会発表] Heat shock factor-1 (Hsf-1) influences distribution of pathogenic androgen receptor aggregations in model mouse of spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA) (2011)
  • 著者名/発表者名: Kondo N, Katsuno M, Adachi H, Minamiyama M, Doi H, Matsumoto S-J, Miyazaki Y, Tanaka F, Sobue G
  • 学会等名: Gordon conference on CAG triplet repeat disorders
  • 発表場所: Il Ciocco, Italy
  • 年月日: 20110605-20110610
• [学会発表] 球脊髄性筋萎縮症モデルマウスにおける異常蛋白凝集の病理学的分布はHsf-1の影響を受ける (2011)
  • 著者名/発表者名: 近藤直英, 勝野雅央, 足立弘明, 南山誠, 土井英樹, 松本慎二郎, 宮崎雄, 飯田円, 田中章景, 祖父江元
  • 学会等名: 第52回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20110518-20110520
• [学会発表] 球脊髄性筋萎縮症(SBMA)病態関連遺伝子CGRP1の分子機構 (2011)
  • 著者名/発表者名: 南山誠, 勝野雅央, 足立弘明, 土井英樹, 近藤直英, 田中章景, 祖父江元, 栗原裕基
  • 学会等名: 第52回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20110518-20110520
• [学会発表] Effect of leuprorelin in patients with spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA) : a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial (2011)
  • 著者名/発表者名: Banno H, Katsuno M, Suzuki K, Takeuchi Y, Kawashima M, Yabe I, Sasaki H, Aoki M, Morita M, Nakano I, Kanai K, Ito S, Ishikawa K, Mizusawa H, Yamamoto T, Tsuji S, Hasegawa K, Shimohata T, Nishizawa M, Miyajima H, Kanda F, Watanabe Y, Nakashima K, Tsujino A, Yamashita T, Uchino M, Fujimoto Y, Tanaka F, Sobue G; for the Japan SBMA Interventional Trial for TAP-144-SR (JASMITT) study group
  • 学会等名: 63rd American Academy of Neurology Annual Meeting
  • 発表場所: Honolulu, USA
  • 年月日: 20110411-20110416
• [学会発表] Long-term effects of the luteinizing hormone-releasing hormone analogues for spinal and bulbar muscular atrophy (2011)
  • 著者名/発表者名: Ota K, Ishikawa K, Suzuki K, Banno H, Katsuno M, Sobue G, Mizusawa H
  • 学会等名: 63rd American Academy of Neurology Annual Meeting
  • 発表場所: Honolulu, USA
  • 年月日: 20110411-20110416
• [学会発表] Elucidation of neuronal death signaling pathways and development of disease-modifying therapies for Kennedy's disease (2011)
  • 著者名/発表者名: Katsuno, M.
  • 学会等名: Kennedy's Disease Association 2011 Annual Conference and Education Symposium
  • 発表場所: Bowie, USA(招待)
  • 年月日: 2011-11-09