ポリグルタミン病における細胞周期およびＪＮＫシグナル異常の病態解明と治療法開発

2012 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23390230
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 勝野 雅央 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (50402566)
• 研究分担者: 祖父江 元 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (20148315) ; 田中 章景 横浜市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (30378012) ; 足立 弘明 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), COE特任准教授 (40432257)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: ポリグルタミン / マイクロアレイ / 運動ニューロン / 神経変性疾患 / CGRP1 / JNK / 球脊髄性筋萎縮症 / naratriptan

研究概要

ポリグルタミン病におけるニューロン死の病態を明らかにするため、球脊髄性筋萎縮症（SBMA）モデルマウスの脊髄から抽出したmRNAを用いてマイクロアレイ解析を行い、発症前から対照（野生型マウスおよび正常ヒトアンドロゲン受容体（AR）を過剰発現したトランスジェニックマウス）と比較し有意に発現の亢進のみられる13の遺伝子を同定し、そのうち多機能神経ペプチドであるcalcitonin/calcitonin-related polypeptide（CGRP1）がSH-SY5Y細胞で過剰発現すると細胞死を誘導すること、およびCGRP1のノックダウンや薬物学的阻害によりSBMAの原因蛋白質である変異アンドロゲン受容体の毒性を抑制することを明らかにした。その分子機序として、CGRP1がc-Junのリン酸化を介してJNKシグナルを活性化すること、および変異アンドロゲン受容体の細胞毒性がJNK阻害剤によって抑制されることが示された。さらに、SBMAモデルマウス（AR-97Q）とCGRP1ノックアウトマウスを交配し表現型の解析を行ったところ、CGRP1の発現抑制によりSBMAマウスの運動ニューロンにおけるc-Junのリン酸化が抑制されるとともに、運動機能や生存率に有意な改善が認められた。CGRP1をターゲットとした治療法を開発するため、低分子化合物によるCGRP1の発現を抑制する低分子化合物をスクリーニングしたところ、naratriptanなどのセロトニン受容体アゴニストがCGRP1の発現量を低下させ、JNKシグナルを抑制することによって運動ニューロン死を抑制することが示された。NaratriptanによるCGRP1-JNKシグナルの抑制は運動ニューロン変性機序を抑制する治療法となりうると考えられる。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本研究ではポリグルタミン病における細胞周期およびＪＮＫシグナル異常の病態解明と治療法開発を研究目的としており、今年度の研究でJNKシグナルの異常による神経変性のメカニズムが明らかとなり、おおむね順調に進展していると考えられる。

今後の研究の推進方策

今後は細胞周期の異常を介した神経変性のメカニズムについても解析を進め、JNKシグナル異常と細胞周期異常の関連についても明らかにしていく予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Naratriptan mitigates CGRP1-associated motor neuron degeneration caused by an expanded polyglutamine repeat tract. (2012)
  • 著者名/発表者名: Minamiyama M, Katsuno M, Adachi H, Doi H, Kondo N, Iida M, Ishigaki S, Fujioka Y, Matsumoto S, Miyazaki Y, Tanaka F, Kurihara H, Sobue G.
  • 雑誌名: Nat Med. 巻: 18 ページ: 1531-1538
  • DOI: doi: 10.1038/nm.2932
  • 査読あり
• [雑誌論文] Insulinlike growth factor (IGF)-1 administration ameliorates disease manifestations in a mouse model of spinal and bulbar muscular atrophy. (2012)
  • 著者名/発表者名: Rinaldi C, Bott LC, Chen KL, Harmison GG, Katsuno M, Sobue G, Pennuto M, Fischbeck KH.
  • 雑誌名: Mol Med. 巻: 18 ページ: 1261-1268
  • DOI: doi: 10.2119/molmed.2012.00271
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cross-sectional and longitudinal analysis of an oxidative stress biomarker for spinal and bulbar muscular atrophy. (2012)
  • 著者名/発表者名: Mano T, Katsuno M, Banno H, Suzuki K, Suga N, Hashizume A, Tanaka F, Sobue G.
  • 雑誌名: Muscle Nerve. 巻: 46 ページ: 692-697
  • DOI: doi: 10.1002/mus.23413
  • 査読あり
• [雑誌論文] Longitudinal changes of outcome measures in spinal and bulbar muscular atrophy. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hashizume A, Katsuno M, Banno H, Suzuki K, Suga N, Mano T, Atsuta N, Oe H, Watanabe H, Tanaka F, Sobue G.
  • 雑誌名: Brain. 巻: 135 ページ: 2838-2848
  • DOI: doi: 10.1093/brain/aws170
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pathogenesis and therapy of spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA) (2012)
  • 著者名/発表者名: Katsuno M, Tanaka F, Adachi H, Banno H, Suzuki K, Watanabe H, Sobue G.
  • 雑誌名: Prog Neurobiol. 巻: 99 ページ: 246-256
  • DOI: doi: 10.1016/j.pneurobio.2012.05.007.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Perspectives on molecular targeted therapiesand clinical trials for neurodegenerative diseases. (2012)
  • 著者名/発表者名: Katsuno M, Tanaka F, Sobue G.
  • 雑誌名: J Neurol Neurosurg Psychiatry. 巻: 83 ページ: 329-335
  • DOI: doi: 10.1136/jnnp-2011-301307.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular pathophysiology and disease-modifying therapies for spinal and bulbar muscular atrophy. (2012)
  • 著者名/発表者名: Katsuno M, Banno H, Suzuki K, Adachi H, Tanaka F, Sobue G.
  • 雑誌名: Arch Neurol. 巻: 69 ページ: 436-440
  • DOI: doi: 10.1001/archneurol.2011.2308.
• [雑誌論文] Difference in chronological changes of outcome measures between untreated and placebo-treated patients of spinal and bulbar muscular atrophy. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hashizume A, Katsuno M, Banno H, Suzuki K, Suga N, Tanaka F, Sobue G.
  • 雑誌名: J Neurol. 巻: 259 ページ: 712-719
  • DOI: doi: 10.1007/s00415-011-6251-2
  • 査読あり
• [学会発表] Cell cycle dysregulation in motor neurons of spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA). (2012)
  • 著者名/発表者名: Katsuno M, Adachi H, Kondo N, Minamiyama M, Doi H, Matsumoto S, Miyazaki Y, Iida M, Nakatsuji H, Tanaka F, Sobue G.
  • 学会等名: 23rd International Symposium on ALS/MND.
  • 発表場所: Chicago, USA
  • 年月日: 20121205-20121207
• [学会発表] Longitudinal changes of outcome measures in spinal and bulbar muscular atrophy. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hashizume A, Katsuno M, Banno H, Suzuki K, Suga N, Mano T, Atsuta N, Oe H, Watanabe H, Tanaka F, Sobue G.
  • 学会等名: 23rd International Symposium on ALS/MND.
  • 発表場所: Chicago, USA
  • 年月日: 20121205-20121207
• [学会発表] Naratriptan ameliorates SBMA pathology by the repression of CGRP1-activated JNK pathway. (2012)
  • 著者名/発表者名: Minamiyama M, Katsuno M, Adachi H, Doi H, Kondo N, Iida M, Ishigaki S, Fujioka Y, Matsumoto S, Miyazaki Y, Tanaka F, Kurihara H, Sobue G.
  • 学会等名: Neuroscience 2012
  • 発表場所: New Orleans, USA
  • 年月日: 20121013-20121017
• [学会発表] CGRP1 is the new therapeutic target for SBMA (Spinal and Bulbar Muscular Atrophy). (2012)
  • 著者名/発表者名: Minamiyama M, Katsuno M, Adachi H, Doi H, Kondo N, Iida M, Ishigaki S, Fujioka Y, Matsumoto S, Miyazaki Y, Tanaka F, Kurihara H, Sobue G.
  • 学会等名: 11th Biennial Meeting of the Asian Pacific Society for Neurochemistry.
  • 発表場所: 神戸国際会議場（神戸）
  • 年月日: 20120930-20121002
• [学会発表] 神経変性疾患に対する分子標的治療法のトランスレーショナルリサーチ：課題と展望.
  • 著者名/発表者名: 勝野雅央
  • 学会等名: 第20回名古屋神経内科セミナー
  • 発表場所: 名古屋大学（名古屋）
  • 招待講演
• [学会発表] Molecular pathogenesis and therapy of polyglutamine-induced motor neuron degeneration.
  • 著者名/発表者名: Katsuno M, Adachi H, Minamiyama M, Doi H, Kondo N, Miyazaki Y, Iida M, Tanaka F, Sobue G.
  • 学会等名: 35th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society.
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（名古屋）
  • 招待講演
• [学会発表] 球脊髄性筋萎縮症に対する抗アンドロゲン療法.
  • 著者名/発表者名: 勝野雅央, 祖父江 元.
  • 学会等名: 第53回日本神経学会学術大会シンポジウム
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（東京）
  • 招待講演
• [産業財産権] 抗神経変性疾患剤 (2012)
  • 発明者名: 祖父江 元・勝野 雅央
  • 権利者名: 祖父江 元・勝野 雅央
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2012-193347
  • 出願年月日: 2012-09-03