ポリグルタミン病における細胞周期およびＪＮＫシグナル異常の病態解明と治療法開発

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 23390230
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 勝野 雅央 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (50402566)
• 研究分担者: 祖父江 元 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (20148315) ; 田中 章景 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (30378012) ; 足立 弘明 名古屋大学, 医学系研究科, 寄附講座准教授 (40432257)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: ポリグルタミン病 / 球脊髄性筋萎縮症 / 神経変性 / 細胞周期 / JNK

研究概要

ポリグルタミン病はCAG繰り返し塩基配列の異常延長を原因とする遺伝性神経変性疾患で、変異蛋白質が神経細胞内に集積することが中心的病態であり、治療法開発の重要なターゲットであると考えられている。本研究により、ポリグルタミン病である球脊髄性筋萎縮症（SBMA）において細胞周期調節異常およびJNK経路の異常活性化が神経変性に寄与していること、およびJNKの活性化を標的とする治療がポリグルタミンによる運動ニューロン変性を抑制することが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Anti-androgen flutamide protects male mice from androgen-dependent toxicity in three models of spinal bulbar muscular atrophy (2014)
  • 著者名/発表者名: Renier KJ, Troxell-Smith SM, Johansen JA, Katsuno M, Adachi H, Sobue G, Chua JP, Sun Kim H, Lieberman AP, Breedlove SM, Jordan CL
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Paeoniflorin eliminates a mutant AR via NF-YA-dependent proteolysis in spinal and bulbar muscular atrophy (2014)
  • 著者名/発表者名: Tohnai G, Adachi H, Katsuno M, Doi H, Matsumoto S, Kondo N, Miyazaki Y, Iida M, Nakatsuji H, Qiang Q, Ding Y, Watanabe H, Yamamoto M, Ohtsuka K, Sobue G
  • 雑誌名: Hum Mol Genet 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transcriptional activation of TFEB/ZKSCAN3 target genes underlies enhanced autophagy in spinobulbar muscular atrophy (2014)
  • 著者名/発表者名: Chua JP, Reddy SL, Merry DE, Adachi H, Katsuno M, Sobue G, Robins DM, Lieberman AP
  • 雑誌名: Hum Mol Genet
  • DOI: 10.1093/hmg/ddt527
  • 査読あり
• [雑誌論文] p62/SQSTM1 differentially removes the toxic mutant androgen receptor via autophagy and inclusion formation in a spinal and bulbar muscular atrophy mouse model (2013)
  • 著者名/発表者名: DoiH, AdachiH, KatsunoM, MinamiyamaM, MatsumotoS, KondoN, MiyazakiY, IidaM, TohnaiG, QiangQ, TanakaF, YanagawaT, WarabiE, IshiiT, SobueG
  • 雑誌名: J Neurosci 巻: 33 ページ: 7710-7727
  • DOI: 10.1523/JNEUROSCI.3021-12.2013
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genistein, a natural product derived from soybeans, ameliorates polyglutamine-mediated motor neuron disease (2013)
  • 著者名/発表者名: Qiang Q, Adachi H, Huang Z, Jiang YM, Katsuno M, Minamiyama M, Doi H, Matsumoto S, Kondo N, Miyazaki Y, Iida M, Tohnai G, Sobue G
  • 雑誌名: J Neurochem 巻: 126 ページ: 122-130
  • DOI: 10.1111/jnc.12172
  • 査読あり
• [雑誌論文] Heat shock factor-1 influences pathological lesion distribution of polyglutamine-induced neurodegeneration (2013)
  • 著者名/発表者名: Kondo N, Katsuno M, Adachi H, Minamiyama M, Doi H, Matsumoto S, Miyazaki Y, Iida M, Tohnai G, Nakatsuji H, Ishigaki S, Fujioka Y, Watanabe H, Tanaka F, Nakai A, Sobue G
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 4 ページ: 1405
  • DOI: 10.1038/ncomms2417
  • 査読あり
• [雑誌論文] Naratriptan mitigates CGRP1-associated motor neuron degeneration caused by expanded polyglutamine (2012)
  • 著者名/発表者名: Minamiyama M, Katsuno M, Adachi H, Doi H, Kondo N, Iida M, Ishigaki S, Fujioka Y, Matsumoto S, Miyazaki Y, Tanaka F, Kurihara H, Sobue G
  • 雑誌名: Nat Med 巻: 18 ページ: 1531-1538
  • DOI: 10.1038/nm.2932
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pathogenesis and therapy of spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA) (2012)
  • 著者名/発表者名: Katsuno M, Tanaka F, Adachi H, Banno H, Suzuki K, Watanabe H, Sobue G
  • 雑誌名: Prog Neurobiol 巻: 99 ページ: 246-256
  • DOI: 10.1016/j.pneurobio.2012.05.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular pathophysiology and disease-Modifying therapies for spinal and bulbar muscular atrophy (2012)
  • 著者名/発表者名: Katsuno M, Banno H, Suzuki K, Adachi H, Tanaka F, Sobue G
  • 雑誌名: Arch Neurol 巻: 69 ページ: 436-440
  • DOI: 10.1001/archneurol.2011.2308
  • 査読あり
• [雑誌論文] Macroautophagy is regulated by the UPR-mediator CHOP and accentuates the phenotype of SBMA mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Yu Z, Wang AM, Adachi H, Katsuno M, Sobue G, Yue Z, Robins DM, Lieberman AP
  • 雑誌名: PLoS Genet 巻: 7 ページ: e1002321
  • DOI: 10.1371/journal.pgen.1002321
  • 査読あり
• [学会発表] Pathogenesis of selective neurodegeneration in polyglutamine-mediated motor neuron disease (2014)
  • 著者名/発表者名: Katsuno M, Sobue G
  • 学会等名: International symposium. New Frontier of Molecular Neuropathology 2014
  • 発表場所: Tokyo Medical and Dental University, Bunkyo-ku, Tokyo, Japan
  • 年月日: 20140316-17
• [学会発表] Genistein, a natural product derived from soybeans, ameliorates polyglutamine-mediated motor neuron disease (2013)
  • 著者名/発表者名: Adachi H, Qiang Q, Hunag Z, Jinag YM, Katsuno M, Kondo N, Miyazaki Y, Iida M, Tohnai G, Nakatsuji H, Sobue G
  • 学会等名: Neuroscience 2013
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 20131109-13
• [学会発表] Neurobiological Study of Postmortem Brain from Brain Bank : for the study of spinal disorders (2013)
  • 著者名/発表者名: Katsuno M
  • 学会等名: Neuro2013
  • 発表場所: Kyoto International Conference Center, Kyoto City, Japan
  • 年月日: 2013-06-22
• [学会発表] Cell cycle dysregulation in motor neurons of spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA) (2012)
  • 著者名/発表者名: Katsuno M, Adachi H, Kondo N, Minamiyama M, Doi H, Matsumoto S, Miyazaki Y, Iida M, Nakatsuji H, Tanaka F, Sobue G
  • 学会等名: 23rd International Symposium on ALS/MND
  • 発表場所: Chicago, USA
  • 年月日: 20121205-07
• [学会発表] p62/SQSTM1 removes toxic mutant androgen receptor in spinal bulbar muscular atrophy model mouse (2012)
  • 著者名/発表者名: Adachi H, Doi H, Katsuno M, Matsumoto S, Kondo N, Miyazaki Y, Tohnai G, Iida M, Tanaka F, Sobue G
  • 学会等名: Neuroscience 2012
  • 発表場所: New Orleans, USA
  • 年月日: 20121013-17
• [学会発表] Viral delivery of miR-196a ameliorates the SBMA phenotype via the silencing of CELF2 (2012)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki Y, Adachi H, Katsuno M, Tanaka F, Muramatsu SI, Sobue G
  • 学会等名: Neuroscience 2012
  • 発表場所: New Orleans, USA
  • 年月日: 20121013-17
• [学会発表] Naratriptan ameliorates SBMA pathology by the repression of CGRP1-activated JNK pathway (2012)
  • 著者名/発表者名: Minamiyama M, Katsuno M, Adachi H, Doi H, Kondo N, Iida M, Ishigaki S, Fujioka Y, Matsumoto S, Miyazaki Y, Tanaka F, Kurihara H, Sobue G
  • 学会等名: Neuroscience 2012
  • 発表場所: New Orleans, USA
  • 年月日: 20121013-17
• [学会発表] A peony extract enhances protein degradation systems and exerts therapeutic effects in the polyglutamine-mediated motor neuron disease (2011)
  • 著者名/発表者名: Adachi H, Tohnai G, Katsuno M, Minamiyama M, Doi H, Matsumoto S, Kondo N, Miyazaki Y, Tanaka F, Ohtsuka K, Sobue G
  • 学会等名: Neuroscience 2011
  • 発表場所: Washington DC, USA
  • 年月日: 20111111-16
• [学会発表] Heat shock factor-1(Hsf-1) influences distribution of pathogenic androgen receptor aggregations in model mouse of spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA) (2011)
  • 著者名/発表者名: Kondo N, Katsuno M, Adachi H, Minamiyama M, Doi H, Matsumoto S-J, Miyazaki Y, Tanaka F, Sobue G
  • 学会等名: Gordon conference on CAG triplet repeat disorders
  • 発表場所: Il Ciocco, Italy
  • 年月日: 20110605-10
• [学会発表] Cell cycle dysregulation in spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA) (2011)
  • 著者名/発表者名: Katsuno M, Adachi H, Kondo N, Minamiyama M, Doi H, Matsumoto S-J, Miyazaki Y, Tanaka F, Sobue G
  • 学会等名: Gordon conference on CAG triplet repeat disorders
  • 発表場所: Il Ciocco, Italy
  • 年月日: 20110605-10
• [学会発表] Elucidation of neuronal death signaling pathways and development of disease-modifying therapies for Kennedy' s disease (2011)
  • 著者名/発表者名: Katsuno M
  • 学会等名: Kennedy' s Disease Association 2011 Annual Conference and Education Symposium
  • 発表場所: Coarsegold, USA
  • 年月日: 2011-11-11