ｍｉＲＮＡ発現調節によるポリグルタミン病の治療法開発

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23390231
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 足立 弘明 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 寄附講座准教授 (40432257)
• 研究分担者: 祖父江 元 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (20148315) ; 小池 春樹 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院講師 (80378174)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: 神経変性疾患 / 球脊髄性筋萎縮症 / アンドロゲンレセプター / CAGリピート / miRNA / miR-196a / CELF2 / ポリグルタミン病

研究概要

神経変性疾患である球脊髄性筋萎縮症（SBMA）はポリグルタミン病のうちの1つで、難治性かつ予後不良な神経変性疾患であり、有効な治療法はこれまでのところ確立されていない。そこで本研究では、本疾患の病態メカニズムの解明と治療法の開発を行った。球脊髄性筋萎縮症（SBMA）はアンドロゲンレセプター（AR）遺伝子の第1エキソン内にあるCAGリピートの延長に起因する成人発症運動ニューロン病である。本研究では、CAGリピートが異常延長したヒト変異ARを発現する培養細胞及びトランスジェニックマウスモデル(SBMA-Tg)を使用して、生体内防御機構におけるmiRNA（micro-RNA）の関与を明らかにした。miR-196aを過剰発現させるアデノ随伴ウイルス（AAV）ベクターをSBMA-Tgに投与すると、ARもターゲットとするRNA結合蛋白質であるCELF2の発現が低下して、変異ARのmRNA発現量が低下した。表現型を対照群と比較検討したところ、miR-196a投与群では、運動能、生存率、体重減少が改善した。また、miR-196a投与群では、変異ARの核内蓄積が脊髄および骨格筋で減少した。また、miR-196aは、変異AR を正常ARに比してより減少させた。投与群では肝機能、腎機能などに異常はみられなかった。miRNAは、細胞内に存在する長さ20から25塩基ほどの1本鎖RNAで、他の遺伝子の発現を調節する機能を有すると考えられているncRNAの一種である。その機能は遺伝子発現の抑制にあると考えられている。miRNA は一部のmRNA（大抵は3'側非翻訳領域）に相補的な配列を有する。このmRNAとmiRNAとの結合により、翻訳が阻害される場合、またRNA干渉のようにmRNAの分解を引き起こす。AR mRNA発現量の減少によって、SBMA-Tの表現型および病理所見も改善した。

現在までの達成度 (区分)

理由

25年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

25年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] p62/SQSTM1 differentially removes the toxic mutant androgen receptor via autophagy and inclusion formation in a spinal and bulbar muscular atrophy mouse model. (2013)
  • 著者名/発表者名: Doi H, Adachi H, Katsuno M, Minamiyama M, Matsumoto S,Kondo N, Miyazaki Y, Iida M, Tohnai G, Qiang Q, Tanaka F, Yanagawa T, Warabi E, Ishii T, Sobue G.
  • 雑誌名: J Neurosci 巻: 33 ページ: 7710-7727
  • DOI: 10.1523/JNEUROSCI.3021-12.2013.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genistein, a natural product derived from soybeans, ameliorates polyglutamine-mediated motor neuron disease. (2013)
  • 著者名/発表者名: Qiang Q, Adachi H, Huang Z, Jiang YM, Katsuno M, Minamiyama M, Doi H, Matsumoto S, Kondo N, Miyazaki Y, Iida M, Tohnai G, Sobue G.
  • 雑誌名: J Neurochem 巻: 126 ページ: 122-130
  • DOI: 10.1111/jnc.12172
  • 査読あり
• [学会発表] miR-196aはCELF2の発現抑制を介しSBMAの表現型を有意に改善する (2013)
  • 著者名/発表者名: 宮崎 雄, 足立弘明, 勝野雅央, 村松慎一, 祖父江 元
  • 学会等名: 第54回日本神経学会総会
  • 発表場所: 東京都千代田区 (東京国際フォーラム)
  • 年月日: 20130531-20130531
• [図書] すべてがわかるALS・運動ニューロン疾患 (2013)
  • 著者名/発表者名: 勝野雅央、足立弘明、祖父江 元
  • 総ページ数: 384 (288-294)
  • 出版者: 中山書店
• [備考] ポリグルタミン病の病態解明と治療法の開発
  • URL: http://www.med.nagoya-u.ac.jp/neurology/research/index.html