血管再生療法による脳アミロイド血管症の能動的制御とアルツハイマー病治療法の開発

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23390233
• 研究機関: 独立行政法人国立循環器病研究センター
• 研究代表者: 猪原 匡史 独立行政法人国立循環器病研究センター, 病院, 医長 (00372590)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: アルツハイマー病 / アミロイド血管症 / 微小梗塞 / モデルマウス / βアミロイド / シロスタゾール / 臨床試験 / 医師主導治験

研究概要

アルツハイマー病（AD）患者の90％以上では脳表の血管にβアミロイド（Aβ）が沈着する脳アミロイド血管症（CAA）を合併する．さらに，Aβ沈着血管の近傍には，肉眼では確認できない微小な脳梗塞（皮質微小梗塞）が散在している．これまでの研究で，皮質微小梗塞の形成にCAAと脳低灌流が協働的に作用することが明らかとなった．さらに，AD剖検脳やCAAのモデルマウス（Tg-SwDIマウス）の脳血管平滑筋細胞には，ホスホジエステラーゼIII（PDEIII）の発現が亢進していた．PDEIIIの発現が亢進するとcAMPが減少し，血管拡張能や反応性が低下することから，PDEIIIの発現亢進がAD/CAAにおける微小梗塞の発生やAβ蓄積に中心的な役割を担うという作業仮説を立てた．そこで，PDEIII特異的阻害剤シロスタゾールを0.3％含有する餌（または対照餌）をTg-SwDIマウスに4－12か月齢，または1.5－15か月齢まで投与した．シロスタゾールを投与されたTg-SwDIマウスでは，対照餌を投与されたTg-SwDIマウスと比べて以下の7項目において有意な改善が見られた：１）5%二酸化炭素吸入下での脳血管反応性，２）同吸入下での脳循環予備能，３）脳表アセチルコリン灌流下での脳血管反応性，４）脳内Aβ蓄積量の減少，５）Y迷路試験で評価される認知機能，６）蛍光標識Aβ1-40投与後のAβクリアランス速度，７）電子顕微鏡下での血管内皮細胞，平滑筋細胞，周皮細胞の形態変化．さらに，後方視的な臨床観察では，シロスタゾールを投与されていた軽度認知障害患者では，未投与患者に比べて，有意にMMSEの低下が抑制されていた．
以上より，シロスタゾールなどの血管作動薬がAD治療の新潮流となる可能性が高いと考え，多施設共同の二重盲検プラセボ対照試験を医師主導治験として開始することとなった．

現在までの達成度 (区分)

理由

25年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

25年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Cilostazol add-on therapy in patients with mild dementia receiving donepezil: a retrospective study. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ihara M, Nishino M, Taguchi A, Yamamoto Y, Hattori Y, Saito S, Takahashi Y, Tsuji M, Kasahara Y, Takata Y, Okada M
  • 雑誌名: PloS ONE 巻: 9 ページ: e89516
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0089516.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of intravenous administration of umbilical cord blood CD34+ cells in a mouse model of neonatal stroke. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tsuji M, Taguchi A, Ohshima M, Kasahara Y, Sato Y, Tsuda H, Otani K, Yamahara K, Ihara M, Harada-Shiba M, Ikeda T, Matsuyama T.
  • 雑誌名: Neuroscience 巻: 263 ページ: 148-158
  • DOI: 10.1016/j.neuroscience.2014.01.018.
  • 査読あり
• [雑誌論文] White matter pathology and disconnection in the frontal lobe in CADASIL. (2014)
  • 著者名/発表者名: Craggs LJ, Yamamoto Y, Ihara M, Fenwick R, Slade JY, Oakley A, Roeber S, Duering M, Kretzschmar H, Kalaria RN.
  • 雑誌名: Neuropath Appl Neurobiol 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1111/nan.12073
  • 査読あり
• [雑誌論文] A mouse model of chronic cerebral hypoperfusion characterizing features of cognitive impairment. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ihara M, Taguchi A, Maki T, Washida K, Tomimoto H.
  • 雑誌名: Methods Mol Biol 巻: 1135 ページ: 95-102
  • DOI: 10.1007/978-1-4939-0320-7_8.
  • 査読あり
• [雑誌論文] 高血糖とアルツハイマー病． (2014)
  • 著者名/発表者名: 猪原匡史
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 249 ページ: 545-550
  • 査読あり
• [雑誌論文] 注目される脳小血管病による認知症． (2014)
  • 著者名/発表者名: 猪原匡史
  • 雑誌名: Dementia Japan 巻: 28 ページ: 57-67
  • 査読あり
• [雑誌論文] 認知症の診断と治療を目指した小血管病の管理 (2013)
  • 著者名/発表者名: 猪原匡史
  • 雑誌名: Brain and Nerve 巻: 65(7) ページ: 801-809
  • 査読あり
• [雑誌論文] Vascular and neurodegenerative pathways―will they meet? (2013)
  • 著者名/発表者名: Kalaria RN, Ihara M.
  • 雑誌名: Nat Rev Neurol 巻: 9 ページ: 487-488
  • DOI: 10.1038/nrneurol.2013.164.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of Novel 123I-Labeled Pyridyl Benzofuran Derivatives for SPECT Imaging of β-Amyloid Plaques in Alzheimer's Disease. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ono M, Cheng Y, Kimura H, Watanabe H, Matsumura K, Yoshimura M, Iikuni S, Okamoto Y, Ihara M, Takahashi R, Saji H.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 8 ページ: e74104
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0074104.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structure-activity Relationships and in vivo Evaluation of Quinoxaline Derivatives for PET Imaging of β-Amyloid Plaques. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshimura M, Ono M, Matsumura K, Watanabe H, Kimura H, Cui M, Nakamoto Y, Togashi K, Okamoto Y, Ihara M, Takahashi R, Saji H.
  • 雑誌名: ACS Med Chem Lett 巻: 4 ページ: 596-600
  • DOI: 10.1021/ml4000707.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cilostazol improves cognitive function in patients with mild cognitive impairment: A retrospective analysis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Taguchi A, Takata Y, Ihara M, Kasahara Y, Tsuji M, Nishino M, Stern D, Okada M.
  • 雑誌名: Psychogeriatrics 巻: 13 ページ: 164-169
  • DOI: 10.1111/psyg.12021.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Experimental and clinical challenge for neuroregeneration following stroke. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kasahara Y, Ihara M, Taguchi A.
  • 雑誌名: Front Neurol Neurosci 巻: 32 ページ: 69-75
  • DOI: 10.1159/000346416.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A highly reproducible model of cerebral ischemia/reperfusion with extended survival in CB-17 mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kasahara Y, Ihara M, Nakagomi T, Momota Y, Stern DM, Matsuyama T, Taguchi A.
  • 雑誌名: Neurosci Res 巻: 76 ページ: 163-168
  • DOI: 10.1016/j.neures.2013.04.001.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of Physical Activity with the Visuospatial/Executive Functions of the Montreal Cognitive Assessment in Patients with Vascular Cognitive Impairment. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ihara M, Okamoto Y, Hase Y, Takahashi R.
  • 雑誌名: J Stroke Cerebrovasc Dis 巻: 22 ページ: e146-151
  • DOI: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2012.10.007.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Vascular Risk Factors and Neurodegeneration in Ageing related Dementias:Alzheimer’s Disease and Vascular Dementia. (2013)
  • 著者名/発表者名: Akinyemi R, Mukaetova-Ladinska E, Attems J, Ihara M, Kalaria RN.
  • 雑誌名: Curr Alzheimer Res 巻: 10 ページ: 642-53
  • DOI: 10.2174/15672050113109990037
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis and Biological Evaluation of Novel Styryl Benzimidazole Derivatives as Probes for Imaging of Neurofibrillary Tangles in Alzheimer’s Disease. (2013)
  • 著者名/発表者名: Matsumura K, Ono M, Yoshimura M, Kimura H, Watanabe H, Okamoto Y, Ihara M, Takahashi R, Saji H.
  • 雑誌名: Bioorg Med Chem 巻: 21 ページ: 3356-3362
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2013.02.054.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Visualization of Lenticulostriate Arteries by Flow-Sensitive Black-Blood MR Angiography on a 1.5T MRI System: A Comparative Study between Subjects with and without Stroke. (2013)
  • 著者名/発表者名: Okuchi S, Okada T, Ihara M, Gotoh K, Kido A, Fujimoto K, Yamamoto A, Kanagaki M, Tanaka S, Takahashi R, Togashi K.
  • 雑誌名: AJNR Am J Neuroradiol 巻: 34 ページ: 780-784
  • DOI: 10.3174/ajnr.A3310.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Suitability of the Montreal Cognitive Assessment against the Mini-Mental State Examination in the detection of vascular cognitive impairment. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ihara M, Okamoto Y, Takahashi R.
  • 雑誌名: J Stroke Cerebrovasc Dis 巻: 22 ページ: 737-41
  • DOI: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2012.01.001.
  • 査読あり
• [雑誌論文] 認知症における血管病の重要性． (2013)
  • 著者名/発表者名: 猪原匡史
  • 雑誌名: 脳循環代謝 巻: 24 ページ: 83-88
  • 査読あり
• [学会発表] Bench to bedside: using mouse models to identify new treatment approaches for Alzheimer’s disease.
  • 著者名/発表者名: Masafumi Ihara.
  • 学会等名: Invited lecture: 19th Southampton Neuroscience Group (SoNG) Meeting
  • 発表場所: Southampton
  • 招待講演
• [学会発表] Generating rodent models of chronic cerebral hypoperfusion and investigating the pathogenesis of vascular cognitive impairment.
  • 著者名/発表者名: Masafumi Ihara.
  • 学会等名: Plenary session (Special session on animal models of VCI). Vas-Cog2013
  • 発表場所: Toronto
  • 招待講演
• [学会発表] Lessons from rodent models characterizing features of vascular cognitive impairment.
  • 著者名/発表者名: Masafumi Ihara.
  • 学会等名: Minisymposium (Animal models of VCI). Vas-Cog2013
  • 発表場所: Toronto
  • 招待講演
• [学会発表] シンポジウム5「血管性認知障害」血管性認知障害の病態－モデル動物を用いて明らかとなった知見－
  • 著者名/発表者名: 猪原匡史
  • 学会等名: 第39回日本脳卒中学会総会
  • 発表場所: 大阪
  • 招待講演
• [学会発表] 「認知症の発症にかかわる脳血管の機能」．
  • 著者名/発表者名: 猪原匡史
  • 学会等名: 脳心血管抗加齢研究会2013
  • 発表場所: 大阪
  • 招待講演
• [学会発表] シロスタゾールによる血管依存性βアミロイドクリアランスの促進．
  • 著者名/発表者名: 猪原匡史
  • 学会等名: 脳循環代謝学会
  • 発表場所: 札幌
  • 招待講演
• [学会発表] 「血管病としての認知症」
  • 著者名/発表者名: 猪原匡史
  • 学会等名: Vas-Cog Japan
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] S2-5-2中枢神経疾患治療に対するトランスレーショナルリサーチの現状とその課題．
  • 著者名/発表者名: Masafumi Ihara.
  • 学会等名: Novel mechanism and therapy to treat patient with dementia. Neuro2013
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] Symposium S（4）-1.Vascular Dementia and Its Associated Conditions-Vascular Cognitive Impairment （VCI）．Cerebral amyloid angiopathy and cognitive impairment．
  • 著者名/発表者名: Masafumi Ihara.
  • 学会等名: 第54回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 東京