血管再生療法による脳アミロイド血管症の能動的制御とアルツハイマー病治療法の開発

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 23390233
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 独立行政法人国立循環器病研究センター (2013); 公益財団法人先端医療振興財団 (2012); 京都大学 (2011)
• 研究代表者: 猪原 匡史 独立行政法人国立循環器病研究センター, 病院, 医長 (00372590)
• 連携研究者: 冨本 秀和 三重大学, 大学院・医学系研究科・ 神経感覚医学講座神経病態内科学, 教授 (80324648)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: アルツハイマー病 / アミロイド血管症 / βアミロイド / シロスタゾール / 臨床試験 / 医師主導治験 / 微小梗塞 / モデルマウス

研究概要

脳にはリンパ 管が存在しないため，動脈拍動が駆動力となり，β アミロイド（Aβ）などの老廃物の排泄を助けている．よって，動脈硬化により動脈拍動が低下すると，Aβが蓄積する病気であるアルツハイマー病は悪化する．したがって，血管病の予防はアルツハイマー病を含む認知症の予防となる．
本研究では，ヒトのアルツハイマー病の脳ではAβが蓄積することにより小さな脳梗塞が多数生じ，アルツハイマー病のモデル動物で動脈の拍動を低下させるとAβが蓄積することを見出した．血管に作用する薬剤を投与するとそのような蓄積が減少し認知機能が改善し，認知症の初期の患者に薬剤を投与する臨床試験を開始する基礎データが得られた．

研究成果

• [雑誌論文] Cilostazol add-on therapy in patients with mild dementia receiving donepezil : a retrospective study (2014)
  • 著者名/発表者名: Ihara M, Nishino M, Taguchi A, Yamamoto Y, Hattori Y, Saito S, Takahashi Y, Tsuji M, Kasahara Y, Takata Y, Okada M
  • 雑誌名: PloS ONE 巻: 9(2) ページ: e89516
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0089516
  • 査読あり
• [雑誌論文] A mouse model of chronic cerebral hypoperfusion characterizing features of cognitive impairment (2014)
  • 著者名/発表者名: Ihara M, Taguchi A, Maki T, Washida K, Tomimoto H
  • 雑誌名: Methods Mol Biol 巻: 1135 ページ: 95-102
  • DOI: 10.1007/978-1-4939-0320-7_8
  • 査読あり
• [雑誌論文] 注目される脳小血管病による認知症 (2014)
  • 著者名/発表者名: 猪原匡史
  • 雑誌名: Dementia Japan 巻: 28(1) ページ: 57-67
  • 査読あり
• [雑誌論文] Vascular and neurodegenerative pathways-will they meet? (2013)
  • 著者名/発表者名: Kalaria RN, Ihara M
  • 雑誌名: Nat Rev Neurol 巻: 9(9) ページ: 487-488
  • DOI: 10.1038/nrneurol.2013.164
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cilostazol improves cognitive function in patients with mild cognitive impairment : A retrospective analysis (2013)
  • 著者名/発表者名: Taguchi A, Takata Y, Ihara M, Kasahara Y, Tsuji M, Nishino M, Stern D, Okada M
  • 雑誌名: Psychogeriatrics 巻: 13(3) ページ: 164-169
  • DOI: 10.1111/psyg.12021
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of Physical Activity with the Visuospatial/Executive Functions of the Montreal Cognitive Assessment in Patients with Vascular Cognitive Impairment (2013)
  • 著者名/発表者名: Ihara M, Okamoto Y, Hase Y, Takahashi R
  • 雑誌名: J Stroke Cerebrovasc Dis 巻: 22(7) ページ: e146-151
  • DOI: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2012.10.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Vascular Risk Factors and Neurodegeneration in Ageing related Dementias : Alzheimer' s Disease and Vascular Dementia (2013)
  • 著者名/発表者名: Akinyemi R, Mukaetova-Ladinska E, Attems J, Ihara M, Kalaria RN
  • 雑誌名: Curr Alzheimer Res 巻: 10(6) ページ: 642-53
  • DOI: 10.2174/15672050113109990037
  • 査読あり
• [雑誌論文] Greater suitability of the Montreal Cognitive Assessment against the Mini-Mental State Examination in the detection of vascular cognitive impairment (2013)
  • 著者名/発表者名: Ihara M, Okamoto Y, Takahashi R
  • 雑誌名: J Stroke Cerebrovasc Dis 巻: 22(6) ページ: 737-41
  • DOI: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2012.01.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] 認知症における血管病の重要性 (2013)
  • 著者名/発表者名: 猪原匡史
  • 雑誌名: 脳循環代謝 巻: 24(2) ページ: 83-88
  • 査読あり
• [雑誌論文] 認知症の診断と治療を目指した小血管病の管理 (2013)
  • 著者名/発表者名: 猪原匡史
  • 雑誌名: Brain and Nerve 巻: 65(7) ページ: 801-809
  • 査読あり
• [雑誌論文] Selective white matter abnormalities in a novel rat model of vascular dementia (2012)
  • 著者名/発表者名: Kitamura A, Fujita Y, Oishi N, Kalaria RN, Washida K, Maki T, Okamoto Y, Hase Y, Yamada M, Takahashi J, Ito H, Tomimoto H, Fukuyama H, Takahashi R, Ihara M
  • 雑誌名: Neurobiol Aging 巻: 33(5) : 1012 ページ: e25-35
  • DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2011.10.033
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cerebral hypoperfusion induces microinfarcts in cerebral amyloid angiopathy (2012)
  • 著者名/発表者名: Okamoto Y, Yamamoto T, Kalaria RN, Senzaki H, Maki T, Hase Y, Kitamura A, Washida K, Yamada M, Ito H, Tomimoto H, Takahashi R, Ihara M
  • 雑誌名: Acta Neuropathol 巻: 123(3) ページ: 381-394
  • DOI: 10.1007/s00401-011-0925-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lessons from a mouse model characterizing features of vascular cognitive impairment with white matter changes (2011)
  • 著者名/発表者名: Ihara M, Tomimoto H
  • 雑誌名: J Aging Res 巻: 2011 ページ: 978761
  • DOI: 10.4061/2011/978761
  • 査読あり
• [雑誌論文] Watershed Infarcts in a multiple microembolic model of monkey (2011)
  • 著者名/発表者名: Maki T, Wakita H, Mase M, Itagaki I, Saito N, Ono F, Adachi K, Ito H, Takahashi R, Ihara M, Tomimoto H
  • 雑誌名: Neurosci Lett 巻: 499(2) ページ: 80-83
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2011.05.036
  • 査読あり
• [雑誌論文] Angiogenic roles of adrenomedullin through VEGF induction (2011)
  • 著者名/発表者名: Maki T, Ihara M, Fujita Y, Nambu T, Harada H, Ito H, Nakao K, Tomimoto H, Takahashi R
  • 雑誌名: Neuroreport 巻: 22(9) ページ: 442-447
  • DOI: 10.1097/WNR.0b013e32834757e4
  • 査読あり
• [雑誌論文] The influence of chronic cerebral hypoperfusion on cognitive function and amyloid β metabolism in APP overexpressing mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamada M, Ihara M, Okamoto Y, Maki T, Washida K, Kitamura A, Hase Y, Ito H, Takao K, Miyakawa T, Kalaria RN, Tomimoto H, Takahashi R
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 6(1) ページ: e16567
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0016567
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phosphodiesterase III inhibitor promotes drainage of cerebrovascular β -amyloid
  • 著者名/発表者名: Maki T, Okamoto Y, Carare R, Hase Y, Hattori Y, Hawkes C, Saito S, Yamamoto Y, Terasaki Y, Ishibashi-Ueda, H, Taguchi A, Takahashi R, Miyakawa T, Kalaria R, Lo E, Arai K, Ihara M
  • 雑誌名: Ann Clin Transl Neurol 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] White matter pathology and disconnection in the frontal lobe in CADASIL
  • 著者名/発表者名: Craggs LJ, Yamamoto Y, Ihara M, Fenwick R, Slade JY, Oakley A, Roeber S, Duering M, Kretzschmar H, Kalaria RN
  • 雑誌名: Neuropath Appl Neurobiol 巻: (in press)
  • DOI: 10.1111/nan.12073
  • 査読あり
• [雑誌論文] 高血糖とアルツハイマー病
  • 著者名/発表者名: 猪原匡史
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: (印刷中)
  • 査読あり
• [学会発表] Bench to bedside : using mouse models to identify new treatment approaches for Alzheimer' s disease (2013)
  • 著者名/発表者名: Ihara M
  • 学会等名: Invited lecture : 19th Southampton Neuroscience Group (SoNG) Meeting
  • 発表場所: Southampton, UK
  • 年月日: 2013-09-19
• [学会発表] Generating rodent models of chronic cerebral hypoperfusion and investigating the pathogenesis of vascular cognitive impairment (2013)
  • 著者名/発表者名: Ihara M
  • 学会等名: Plenary session (Special session on animal models of VCI) . Vas-Cog2013
  • 発表場所: Toronto, Canada
  • 年月日: 2013-06-26
• [学会発表] Lessons from rodent models characterizing features of vascular cognitive impairment (2013)
  • 著者名/発表者名: Ihara M
  • 学会等名: Minisymposium (Animal models of VCI) . Vas-Cog2013
  • 発表場所: Toronto, Canada
  • 年月日: 2013-06-26
• [学会発表] S2-5-2中枢神経疾患治療に対するトランスレーショナルリサーチの現状とその課題 (2013)
  • 著者名/発表者名: Ihara M
  • 学会等名: Novel mechanism and therapy to treat patient with dementia. Neuro2013
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2013-06-21
• [学会発表] Symposium S(4) -1. Vascular Dementia and Its Associated Conditions-Vascular Cognitive Impairment (VCI) . Cerebral amyloid angiopathy and cognitive impairment (2013)
  • 著者名/発表者名: Ihara M
  • 学会等名: 第54回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2013-06-01
• [図書] 慢性脳低灌流モデル.北徹, 堀内久徳, 柳田素子, 猪原匡史, 冨本秀和, 並河徹編「モデル動物利用マニュアル. 疾患モデルの作製と利用-循環器疾患」(株)
  • 著者名/発表者名: 猪原匡史, 冨本秀和
  • 総ページ数: 486(415-421)
  • 出版者: エル・アイ・シー
• [産業財産権] 間質流改善薬 (2012)
  • 発明者名: 猪原匡史, 眞木崇州, 田口明彦
  • 権利者名: 公益財団法人・先端医療振興財団
  • 産業財産権番号: 特願 2012-135906
  • 出願年月日: 2012-06-15