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2012 年度 実績報告書

タウオパチーの早期診断と発症機構制御を可能にするリガンドの創出

研究課題

研究課題/領域番号 23390235
研究機関独立行政法人放射線医学総合研究所

研究代表者

樋口 真人  独立行政法人放射線医学総合研究所, 分子イメージング研究センター, チームリーダー (10373359)

研究期間 (年度) 2011-04-01 – 2016-03-31
キーワード神経科学 / 生体分子 / 認知症 / 脳疾患研究 / 薬学
研究概要

1) アミロイド病変リガンドの開発: 線維原性タンパクで神経毒性を発揮すると考えられているタウタンパクについて、生体脳におけるタウ病変を可視化するイメージング薬剤の開発に取り組んだ。その結果、タウトランスジェニックマウスのタウ病変を生体蛍光イメージングおよびポジトロン断層撮影(PET)で検出する薬剤を得ることができた。さらにこの薬剤を用いて、ヒトを対象とする探索臨床PET研究を実施し、アルツハイマー病患者で海馬をはじめとしてタウ病変が高密度で蓄積する領域に一致した画像を得ることに成功した。これにより、世界に先駆けてモデル動物からヒトまで一貫してタウ病変のイメージングが実現することとなった。
2) グリア細胞受容体リガンドの開発: グリア細胞活性化のマーカーであるトランスロケータータンパク(TSPO)に結合するイメージング薬剤を複数準備して、アストロサイトでTSPOが増加するアミロイド前駆体タンパクトランスジェニックマウスと、ミクログリアでTSPOが増加するタウトランスジェニックマウスのPETイメージングを実施した。その結果、アストロサイトにおけるTSPO増加をより高いコントラストで捉えられる薬剤と、ミクログリアにおけるTSPO増加をより高いコントラストで捉えられる薬剤が存在することが明らかになった。従って、化合物を改良することにより、目的のグリア細胞サブタイプの活性化を高コントラストで検出できると考えられた。
3) グルタミン酸シクラーゼ(QC)リガンド開発: アミロイドや炎症性ケモカインの安定化に関わる酵素であるQCを生体で可視化するために、QCに結合するPET薬剤を作製し、マウスに投与してPETスキャンを実施した。特異結合に相当するシグナルを得られたことより、QCイメージングが可能であることが示された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

ヒトのタウ病変PETイメージングでは、イメージング薬剤のタウ病変への選択性が、予想していた以上に高いことが示された。ヒト脳切片を用いた結合試験の結果から、薬剤の濃度が低いほどタウ病変への選択性が高くなることが明らかとなり、生体PETイメージングでは、薬剤濃度がインビトロのオートラジオグラフィーや蛍光染色よりも低くなったことにより選択性が高まったと考えられた。従って、当初の計画よりも進んだ形でタウ病変を特異的に検出する薬剤を得ることができた。選択性をさらに高める方法についても見通しが明らかになったことより、研究の進展は早まった。

今後の研究の推進方策

1) アミロイド病変リガンドの開発: 有用性の高いタウ病変イメージング薬剤の開発に成功したことから、今後はタウ病変PETイメージングと実験的治療に注力し、病変への選択性がさらに高い薬剤の開発を進める。また、新たな系統のタウトランスジェニックマウスを導入し、薬剤開発における有用性をこれまで用いてきた系統と比較する。
2) グリア細胞受容体リガンドの開発: TSPOに結合するイメージング薬剤の最適化に向けて、化合物のカスタムライブラリーを作製し、モデルマウスやヒトサンプルを用いて評価を実施する。
3) QCリガンド開発: 開発されたPETイメージング薬剤を病態モデルマウスで評価すると共に、治療薬であるQC阻害剤のQCへの占有率をイメージングにより計測できるかどうか検討する。

  • 研究成果

    (18件)

すべて 2013 2012 その他

すべて 雑誌論文 (10件) (うち査読あり 10件) 学会発表 (6件) (うち招待講演 6件) 備考 (1件) 産業財産権 (1件) (うち外国 1件)

  • [雑誌論文] Comparison of the binding characteristics of [18F]THK-523 and other amyloid imaging tracers to Alzheimer's disease pathology2013

    • 著者名/発表者名
      Harada R, Okamura N, Furumoto S, Tago T, Maruyama M, Higuchi M, Yoshikawa T, Arai H, Iwata R, Kudo Y, Yanai K
    • 雑誌名

      Eur J Nucl Med Mol Imaging

      巻: 40 ページ: 125-132

    • DOI

      10.1007/s00259-012-2261-2

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Superiority illusion arises from resting-state brain networks modulated by dopamine2013

    • 著者名/発表者名
      Yamada M, Uddin LQ, Takahashi H, Kimura Y, Takahata K, Kousa R, Ikoma Y, Eguchi Y, Takano H, Ito H, Higuchi M, Suhara T
    • 雑誌名

      Proc Natl Acad Sci U S A

      巻: 110 ページ: 4363-4367

    • DOI

      10.1073/pnas.1221681110

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Global brain delivery of neprilysin gene by intravascular administration of AAV vector in mice2013

    • 著者名/発表者名
      Iwata N, Sekiguchi M, Hattori Y, Takahashi A, Asai M, Ji B, Higuchi M, Staufenbiel M, Muramatsu S, Saido TC
    • 雑誌名

      Sci Rep

      巻: 3 ページ: 1472

    • DOI

      10.1038/srep01472

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Deficiency of schnurri-2, an MHC enhancer binding protein, induces mild chronic inflammation in the brain and confers molecular, neuronal, and behavioral phenotypes related to schizophrenia2013

    • 著者名/発表者名
      Takao K, Kobayashi K, Hagihara H, Ohira K, Shoji H, Hattori S, Koshimizu H, Umemori J, Toyama K, Nakamura HK, Kuroiwa M, Maeda J, Atsuzawa K, Esaki K, Yamaguchi S, Furuya S, Takagi T, Walton NM, Hayashi N, Suzuki H, Higuchi M, Usuda N, Suhara T, Nishi A, Matsumoto M, Ishii S, Miyakawa T
    • 雑誌名

      Neuropsychopharmacology

      巻: 38 ページ: 1409-1425

    • DOI

      10.1038/npp.2013.38

    • 査読あり
  • [雑誌論文] β-Amyloid in Lewy body disease is related to Alzheimer's disease-like atrophy2013

    • 著者名/発表者名
      Shimada H, et al.
    • 雑誌名

      Movement Disorders

      巻: 28 ページ: 169-175

    • DOI

      10.1002/mds.25286

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Increased binding of peripheral benzodiazepine receptor in mild cognitive impairment-dementia converters measured by positron emission tomography with [11C]DAA11062012

    • 著者名/発表者名
      Yasuno F, et al.
    • 雑誌名

      Psychiatric Research

      巻: 203 ページ: 67-74

    • DOI

      10.1016/j.pscychresns.2011.08.013

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Molecular imaging of dementia2012

    • 著者名/発表者名
      Mori T, et al.
    • 雑誌名

      Psychogeriatrics

      巻: 12 ページ: 106-114

    • DOI

      10.1111/j.1479-8301.2012.00409.x

    • 査読あり
  • [雑誌論文] PET applications in animal models of neurodegenerative and neuroinflammatory disorders2012

    • 著者名/発表者名
      Higuchi M, et al.
    • 雑誌名

      Current Topics in Behavioral Neurosciences

      巻: 11 ページ: 45-64

    • DOI

      10.1007/7854_2011_167

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Presynaptic selectivity of a ligand for serotonin 1A receptors revealed by in vivo PET assays of rat brain2012

    • 著者名/発表者名
      Saijo T, et al.
    • 雑誌名

      PLoS One

      巻: 7 ページ: e42589

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0042589

    • 査読あり
  • [雑誌論文] PET analysis of dopaminergic neurodegeneration in relation to immobility in the MPTP-treated common marmoset, a model for Parkinson's disease2012

    • 著者名/発表者名
      Ando K, et al.
    • 雑誌名

      PLoS One

      巻: 7 ページ: e46371

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0046371

    • 査読あり
  • [学会発表] In vivo molecular imaging approaches to the brain environment in neurodegenerative proteinopathies

    • 著者名/発表者名
      Higuchi M
    • 学会等名
      The 35th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society (Neuroscience 2012)
    • 発表場所
      愛知県名古屋市
    • 招待講演
  • [学会発表] 認知症の分子イメージングにおける新たな展開

    • 著者名/発表者名
      樋口真人
    • 学会等名
      第10回岡山認知症研究会
    • 発表場所
      岡山県岡山市
    • 招待講演
  • [学会発表] タウ病変を標的としたトランスレーショナルリサーチ

    • 著者名/発表者名
      樋口真人
    • 学会等名
      認知症先進医療開発センター(CAMD)セミナー 第二回Expert Seminar Series
    • 発表場所
      愛知県大府市
    • 招待講演
  • [学会発表] 精神神経疾患におけるシナプスの分子イメージング

    • 著者名/発表者名
      樋口真人、他
    • 学会等名
      第31回日本認知症学会学術集会
    • 発表場所
      茨城県つくば市
    • 招待講演
  • [学会発表] 認知症創薬とイメージング

    • 著者名/発表者名
      樋口真人
    • 学会等名
      ゲノム創薬フォーラム第15回シンポジウム
    • 発表場所
      東京都渋谷区
    • 招待講演
  • [学会発表] Molecular and cellular probes for diagnostic and therapeutic assessments of living Alzheimer's disease brains

    • 著者名/発表者名
      Higuchi M
    • 学会等名
      The 17th Takeda Science Foundation Symposium on Bioscience
    • 発表場所
      大阪府吹田市
    • 招待講演
  • [備考] 放射線医学総合研究所 分子イメージング研究センター

    • URL

      http://www.nirs.go.jp/research/division/mic/

  • [産業財産権] 脳内に蓄積したタウタンパク質をイメージングす るための新規化合物2012

    • 発明者名
      樋口真人、須原 哲也、丸山将浩、 張明栄、島田斉
    • 権利者名
      樋口真人、須原 哲也、丸山将浩、 張明栄、島田斉
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      PCT/JP2012/83286
    • 出願年月日
      2012-12-21
    • 外国

URL: 

公開日: 2014-07-24  

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