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2013 年度 実績報告書

タウオパチーの早期診断と発症機構制御を可能にするリガンドの創出

研究課題

研究課題/領域番号 23390235
研究機関独立行政法人放射線医学総合研究所

研究代表者

樋口 真人  独立行政法人放射線医学総合研究所, 分子イメージング研究センター, チームリーダー (10373359)

研究期間 (年度) 2011-04-01 – 2016-03-31
キーワード神経科学 / 生体分子 / 認知症 / 脳疾患研究 / 薬学 / イメージング
研究概要

①アミロイド病変リガンドの開発: モデルマウスおよびヒトでポジトロン断層撮影(PET)によりタウ病変を検出するためのプローブ化合物の開発を進めた。モデルマウス(タウトランスジェニックマウス)での評価によりPETプローブとして適した化合物が得られ、安全性および品質試験を経てヒトに応用した。本プローブによりヒト脳内タウ病変が選択的に画像化され、有用性の高いタウ病変プローブの開発に成功した(Neuron 2013)。
②グリア細胞受容体リガンド: 神経炎症マーカーであるトランスロケータータンパク(TSPO)を標的として、複数のTSPOリガンドを評価し、グリア細胞の各サブタイプの活性化を検出する特性に違いがあることを見出した。Aβ病変モデルであるアミロイド前駆体タンパクトランスジェニックマウスでは主にアストロサイトにTSPOが蓄積し、タウトランスジェニックマウスでは主にミクログリアにTSPOが蓄積することを利用して、それぞれのモデルマウスの脳内集積が高いPETプローブを探索した。これにより、アストロサイトのTSPOに比較的選択性が高いプローブと、ミクログリアのTSPOに比較的親和性が高いプローブを見出した。TSPOリガンドに加えて、P2Y12およびアデノシンA2受容体リガンドの作製と評価を実施した。
③グルタミン酸シクラーゼ(QC)リガンド: Aβ修飾と炎症性ケモカイン修飾の両方を担うQCを標的として、QCに結合するPETプローブを作製し、げっ歯類の生体イメージングを実現した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

タウ病変を標的としたPETプローブの開発に成功し、ヒト生体脳での画像化を実現したことから、研究は順調に推移している。タウ病変により選択性が高いプローブの開発にも着手し始めている。
神経炎症プローブやQCプローブも、概ね計画通りに化合物の作製やげっ歯類PETによる評価が進んでいる。特にTSPOを可視化するPETプローブは、モデルマウスを用いて化合物ごとの特性の違いをin vivoで評価できるシステムが確立し、当初の目標が達成されつつある。

今後の研究の推進方策

①アミロイド病変リガンドの開発: タウ病変に対して特異性が高いプローブや、半減期が比較的長い18Fで標識されたプローブの開発を実施する。複数のタウトランスジェニックマウス系統でPET画像の比較を行い、系統ごとのタウ病変の特性の違いを評価すると共に、PETプローブ開発に適した系統を探索する。
②グリア細胞受容体リガンド: 新規TSPOプローブの特性評価を進めると同時に、TSPOリガンドを治療薬としてモデルマウスに投与した際の病態抑制効果を検討する。
③QCリガンド: PETプローブをQC阻害剤によるモデルマウス治療の評価に応用する。

  • 研究成果

    (32件)

すべて 2014 2013 その他

すべて 雑誌論文 (14件) (うち査読あり 14件) 学会発表 (12件) (うち招待講演 12件) 図書 (1件) 備考 (1件) 産業財産権 (4件) (うち外国 3件)

  • [雑誌論文] Total body 100-mGy X-irradiation does not induce Alzheimer's disease-like pathogenesis or memory impairment in mice2014

    • 著者名/発表者名
      Wang B, Tanaka K, Ji B, Ono M, Fang Y, Ninomiya Y, Maruyama K, Izumi-Nakajima N, Begum N, Higuchi M, Fujimori A, Uehara Y, Nakajima T, Suhara T, Ono T, Nenoi M
    • 雑誌名

      J Radiat Res

      巻: 55 ページ: 84-96

    • DOI

      10.1093/jrr/rrt096

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Biochemical distribution of tau protein in synaptosomal fraction of transgenic mice expressing human P301L tau2014

    • 著者名/発表者名
      Sahara N, Murayama M2, Higuchi M3, Suhara T3, Takashima A
    • 雑誌名

      Front Neurol

      巻: 5 ページ: 26

    • DOI

      10.3389/fneur.2014.00026

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Comparison of the binding characteristics of [18F]THK-523 and other amyloid imaging tracers to Alzheimer's disease pathology2013

    • 著者名/発表者名
      Harada R, Okamura N, Furumoto S, Tago T, Maruyama M, Higuchi M, Yoshikawa T, Arai H, Iwata R, Kudo Y, Yanai K
    • 雑誌名

      Eur J Nucl Med Mol Imaging

      巻: 40 ページ: 125-132

    • DOI

      10.1007/s00259-012-2261-2

    • 査読あり
  • [雑誌論文] β-Amyloid in Lewy body disease is related to Alzheimer's disease-like atrophy.2013

    • 著者名/発表者名
      Shimada H, Shinotoh H, Hirano S, Miyoshi M, Sato K, Tanaka N, Ota T, Fukushi K, Irie T, Ito H, Higuchi M, Kuwabara S, Suhara T
    • 雑誌名

      Mov Disord

      巻: 28 ページ: 169-175

    • DOI

      10.1002/mds.25286

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Superiority illusion arises from resting-state brain networks modulated by dopamine2013

    • 著者名/発表者名
      Yamada M, Uddin LQ, Takahashi H, Kimura Y, Takahata K, Kousa R, Ikoma Y, Eguchi Y, Takano H, Ito H, Higuchi M, Suhara T
    • 雑誌名

      Proc Natl Acad Sci U S A

      巻: 110 ページ: 4363-4367

    • DOI

      10.1073/pnas.1221681110

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Global brain delivery of neprilysin gene by intravascular administration of AAV vector in mice2013

    • 著者名/発表者名
      Iwata N, Sekiguchi M, Hattori Y, Takahashi A, Asai M, Ji B, Higuchi M, Staufenbiel M, Muramatsu S, Saido TC
    • 雑誌名

      Sci Rep

      巻: 3 ページ: 1472

    • DOI

      10.1038/srep01472

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Deficiency of schnurri-2, an MHC enhancer binding protein, induces mild chronic inflammation in the brain and confers molecular, neuronal, and behavioral phenotypes related to schizophrenia2013

    • 著者名/発表者名
      Takao K, Kobayashi K, Hagihara H, Ohira K, Shoji H, Hattori S, Koshimizu H, Umemori J, Toyama K, Nakamura HK, Kuroiwa M, Maeda J, Atsuzawa K, Esaki K, Yamaguchi S, Furuya S, Takagi T, Walton NM, Hayashi N, Suzuki H, Higuchi M, Usuda N, Suhara T, Nishi A, Matsumoto M, Ishii S, Miyakawa T
    • 雑誌名

      Neuropsychopharmacology

      巻: 38 ページ: 1409-1425

    • DOI

      10.1038/npp.2013.38

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Loss of branched O-mannosyl glycans in astrocytes accelerates remyelination2013

    • 著者名/発表者名
      Kanekiyo K, Inamori K, Kitazume S, Sato K, Maeda J, Higuchi M, Kizuka Y, Korekane H, Matsuo I, Honke K, Taniguchi N
    • 雑誌名

      J Neurosci

      巻: 33 ページ: 10037-10047

    • DOI

      10.1523/JNEUROSCI.3137-12.2013

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Nitric oxide signaling exerts bidirectional effects on plasticity inductions in amygdala2013

    • 著者名/発表者名
      Shin RM, Higuchi M, Suhara T
    • 雑誌名

      PLoS One

      巻: 8 ページ: e74668

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0074668

    • 査読あり
  • [雑誌論文] A small-animal pharmacokinetic/pharmacodynamic PET study of central serotonin 1A receptor occupancy by a potential therapeutic agent for overactive bladder2013

    • 著者名/発表者名
      Nakatani Y, Suzuki M, Tokunaga M, Maeda J, Sakai M, Ishihara H, Yoshinaga T, Takenaka O, Zhang MR, Suhara T, Higuchi M
    • 雑誌名

      PLoS One

      巻: 8 ページ: e75040

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0075040

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Synthesis and evaluation of novel radioligands for positron emission tomography imaging of the orexin-2 receptor2013

    • 著者名/発表者名
      Oi N, Suzuki M, Terauchi T, Tokunaga M, Nakatani Y, Yamamoto N, Fukumura T, Zhang MR, Suhara T, Higuchi M
    • 雑誌名

      J Med Chem

      巻: 56 ページ: 6371-6385

    • DOI

      10.1021/jm400772t

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Assessment of radioligands for PET imaging of cyclooxygenase-2 in an ischemic neuronal injury model2013

    • 著者名/発表者名
      Ji B, Kumata K, Onoe H, Kaneko H, Zhang MR, Seki C, Ono M, Shukuri M, Tokunaga M, Minamihisamatsu T, Suhara T, Higuchi M
    • 雑誌名

      Brain Res

      巻: 1533 ページ: 152-162

    • DOI

      10.1016/j.brainres.2013.08.026

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Imaging of tau pathology in a tauopathy mouse model and in Alzheimer patients compared to normal controls2013

    • 著者名/発表者名
      Maruyama M, Shimada H, Suhara T, Shinotoh H, Ji B, Maeda J, Zhang MR, Trojanowski JQ, Lee VM, Ono M, Masamoto K, Takano H, Sahara N, Iwata N, Okamura N, Furumoto S, Kudo Y, Chang Q, Saido TC, Takashima A, Lewis J, Jang MK, Aoki I, Ito H, Higuchi M
    • 雑誌名

      Neuron

      巻: 79 ページ: 1094-1108

    • DOI

      10.1016/j.neuron.2013.07.037

    • 査読あり
  • [雑誌論文] In vivo evaluation of cellular activity in αCaMKII heterozygous knockout mice using manganese-enhanced magnetic resonance imaging (MEMRI)2013

    • 著者名/発表者名
      Hattori S, Hagihara H, Ohira K, Aoki I, Saga T, Suhara T, Higuchi M, Miyakawa T
    • 雑誌名

      Front Integr Neurosci

      巻: 7 ページ: 76

    • DOI

      10.3389/fnint.2013.00076

    • 査読あり
  • [学会発表] タウイメージングの開発

    • 著者名/発表者名
      樋口真人
    • 学会等名
      アルツハイマー病研究会 第14回学術シンポジウム
    • 発表場所
      東京都品川区
    • 招待講演
  • [学会発表] 認知症イメージングの最前線と将来像

    • 著者名/発表者名
      樋口真人
    • 学会等名
      第5回Neuroimaging Seminar
    • 発表場所
      徳島県徳島市
    • 招待講演
  • [学会発表] PETを用いた診断マーカー開発と症候の分子基盤解明

    • 著者名/発表者名
      樋口真人
    • 学会等名
      J-CAN 2013
    • 発表場所
      東京都中央区
    • 招待講演
  • [学会発表] タウイメージングの進歩

    • 著者名/発表者名
      樋口真人
    • 学会等名
      第31回日本神経治療学会総会
    • 発表場所
      東京都文京区
    • 招待講演
  • [学会発表] 認知症タウ病態の解明と画像化

    • 著者名/発表者名
      樋口真人
    • 学会等名
      第10回関西・中部認知症研究会
    • 発表場所
      大阪市北区
    • 招待講演
  • [学会発表] 認知症タウイメージングの進歩

    • 著者名/発表者名
      樋口真人
    • 学会等名
      第38回多摩田園臨床精神医学研究会
    • 発表場所
      神奈川県川崎市
    • 招待講演
  • [学会発表] Imaging of signal transduction cascade in Alzheimer's disease

    • 著者名/発表者名
      Higuchi M
    • 学会等名
      BrainPET 2013
    • 発表場所
      Shanghai, China
    • 招待講演
  • [学会発表] Role of inflammation in the pathogenesis of Alzheimer’s disease

    • 著者名/発表者名
      Higuchi M
    • 学会等名
      The 20th IAGG World Congress of Gerontology and Geriatrics
    • 発表場所
      Seoul, Korea
    • 招待講演
  • [学会発表] Imaging of tau using PET

    • 著者名/発表者名
      Higuchi M
    • 学会等名
      Pre-congress Symposium at European Association of Nuclear Medicine Annual Meeting
    • 発表場所
      Lyon, France
    • 招待講演
  • [学会発表] Tau PET

    • 著者名/発表者名
      Higuchi M
    • 学会等名
      Establishing Therapeutic Efficacy in Familial Frontotemporal Degeneration
    • 発表場所
      San Francisco, USA
    • 招待講演
  • [学会発表] Application of PBB compounds to translational research and development targeting tau lesions in Alzheimer's disease

    • 著者名/発表者名
      Higuchi M
    • 学会等名
      ADNI2 Private Partner Scientific Board Meeting
    • 発表場所
      Gaithersburg, USA
    • 招待講演
  • [学会発表] Translational neuroimaging of Alzheimer’s disease and allied disorders

    • 著者名/発表者名
      Higuchi M
    • 学会等名
      International Symposium “New Frontier of Molecular Neuropathology 2014”
    • 発表場所
      東京都文京区
    • 招待講演
  • [図書] Annual Review 神経2014

    • 著者名/発表者名
      島田斉、樋口真人
    • 総ページ数
      51
    • 出版者
      中外医学社
  • [備考] 認知症で神経細胞死を引き起こす異常タンパク質の生体での可視化に世界で初めて成功

    • URL

      http://www.nirs.go.jp/information/press/2013/09_19.shtml

  • [産業財産権] NOVEL COMPOUNDS FOR IMAGING TAU PROTEINS THAT ACCUMULATE IN BRAIN2014

    • 発明者名
      樋口真人, 須原哲也, 丸山将浩, 張明栄, 島田斉
    • 権利者名
      樋口真人, 須原哲也, 丸山将浩, 張明栄, 島田斉
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      米国特許 14/346,914
    • 出願年月日
      2014-03-24
    • 外国
  • [産業財産権] NOVEL COMPOUNDS FOR IMAGING TAU PROTEINS THAT ACCUMULATE IN BRAIN2014

    • 発明者名
      樋口真人, 須原哲也, 丸山将浩, 張明栄, 島田斉
    • 権利者名
      樋口真人, 須原哲也, 丸山将浩, 張明栄, 島田斉
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      欧州特許 12884742.3
    • 出願年月日
      2014-03-24
    • 外国
  • [産業財産権] 脳内に蓄積したタンパク質をイメージングするための新規化合物2013

    • 発明者名
      樋口真人, 須原哲也, 丸山将浩, 張明栄, 島田斉
    • 権利者名
      樋口真人, 須原哲也, 丸山将浩, 張明栄, 島田斉
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      日本国特許 5422782
    • 出願年月日
      2013-07-05
    • 取得年月日
      2013-11-29
  • [産業財産権] 脳内に蓄積したタンパク質をイメージングするための新規化合物2013

    • 発明者名
      樋口真人, 須原哲也, 丸山将浩, 張明栄, 島田斉
    • 権利者名
      樋口真人, 須原哲也, 丸山将浩, 張明栄, 島田斉
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      中華民国台湾特許 102147556
    • 出願年月日
      2013-12-20
    • 外国

URL: 

公開日: 2015-05-28  

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