タウオパチーの早期診断と発症機構制御を可能にするリガンドの創出

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23390235
• 研究機関: 国立研究開発法人放射線医学総合研究所
• 研究代表者: 樋口 真人 国立研究開発法人放射線医学総合研究所, 分子イメージング研究センター, チームリーダー (10373359)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 神経科学 / 生体分子 / 認知症 / 脳疾患研究 / 薬学

研究実績の概要

１）アミロイド病変リガンドの開発：タウ病変のPETリガンドとして、現行リガンドである[11C]PBB3の問題点を明らかにした。具体的には、PBB3が生体に投与後速やかに代謝され、代謝物が脳に移行することを見出した。そこで新たなリガンド動態解析モデルを開発し、代謝物が脳移行してもタウ病変の定量が可能になった。また、これまでは小脳を参照領域としてリガンド動態解析を行ってきたが、リガンド結合が低いボクセルを集めて参照領域を作製する新たな定量法を確立し、小脳にタウ蓄積が起こる病態でも病変の定量評価が可能になった。PBB3の主要代謝物は水酸基が硫酸抱合を受けた物質であることも判明し、この水酸基を別の側鎖に置き換え、さらに18Fを付加した改良型タウリガンドを複数作製した。11Cよりも半減期の長い18Fで標識されることから、改良型リガンドは普及性の向上も見込まれた。インビトロのスクリーニングに基づき、2種類の候補化合物をモデルマウスのポジトロン断層撮影（PET）と、ヒト脳切片のオートラジオグラフィーなどにより詳細に評価した。その結果、改良型プローブは[11C]PBB3を上回る脳移行性を示すことが明らかになった。2種の化合物のうち、1種は毒性試験を終え、ヒトへの応用の準備が整った。

２）グリア細胞受容体リガンドの開発：炎症性ミクログリアで増加するトランスロケータータンパク（TSPO）のPETリガンド開発を、インビボ評価を中心として実施した。新規リガンドである[18F]FEBMPが、アルツハイマー病モデルであるアミロイド前駆体タンパクトランスジェニックマウスや、タウタンパクトランスジェニックマウスの神経炎症を、既存のPETリガンドを上回るコントラストで検出することを、これらのモデルマウスのPETイメージングにより明らかにした。[18F]FEBMPはサルのPETでも良好な特性が証明され、ヒトへの応用が可能であることが示された。

現在までの達成度 (段落)

27年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

27年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] TASP0434299: A novel pyridopyrimidin-4-one derivative as a radioligand for vasopressin V1B receptor. (2016)
  • 著者名/発表者名: Koga K, Yoshinaga M, Uematsu Y, Nagai Y, Miyakoshi N, Shimoda Y, Fujinaga M, Minamimoto T, Zhang MR, Higuchi M, Ohtake N, Suhara T, Chaki S
  • 雑誌名: J Pharmacol Exp Ther 巻: 357 ページ: 495-508
  • DOI: 10.1124/jpet.116.232942.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A new method to quantify tau pathologies with 11C-PBB3 PET using reference tissue voxels extracted from brain cortical gray matter. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kimura Y, Endo H, Ichise M, Shimada H, Seki C, Ikoma Y, Shinotoh H, Yamada M, Higuchi M, Zhang MR, Suhara T
  • 雑誌名: EJNMMI Res 巻: 6 ページ: 24
  • DOI: 10.1186/s13550-016-0182-y.
  • 査読あり
• [雑誌論文] [11C]TASP457, a novel PET ligand for histamine H3 receptors in human brain. Eur J Nucl Med Mol Imaging. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kimura Y, Seki C, Ikoma Y, Ichise M, Kawamura K, Takahata K, Moriguchi S, Nagashima T, Ishii T, Kitamura S, Niwa F, Endo H, Yamada M, Higuchi M, Zhang MR, Suhara T
  • 雑誌名: Eur J Nucl Med Mol Imaging 巻: 1 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1007/s00259-016-3332-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of TASP0410457 (TASP457), a novel dihydroquinolinone derivative as a PET radioligand for central histamine H3 receptors. (2016)
  • 著者名/発表者名: Koga K, Maeda J, Tokunaga M, Hanyu M, Kawamura K, Ohmichi M, Nakamura T, Nagai Y, Seki C, Kimura Y, Minamimoto T, Zhang MR, Fukumura T, Suhara T, Higuchi M
  • 雑誌名: EJNMMI Res 巻: 6 ページ: 11
  • DOI: 10.1186/s13550-016-0170-2.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Imaging the role of toll-like receptor 4 on cell proliferation and inflammation after cerebral ischemia by positron emission tomography. (2016)
  • 著者名/発表者名: Moraga A, Gomez-Vallejo V, Cuartero MI, Szczupak B, San Sebastian E, Markuerkiaga I, Pradillo JM, Higuchi M, Llop J, Moro MA, Martin A, Lizasoain I
  • 雑誌名: J Cereb Blood Flow Metab 巻: 36 ページ: 702-708
  • DOI: 10.1177/0271678X15627657.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Imaging Multimodalities for Dissecting Alzheimer's Disease: Advanced Technologies of Positron Emission Tomography and Fluorescence Imaging. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shimojo M, Higuchi M, Suhara T, Sahara N
  • 雑誌名: Front Neurosci 巻: 9 ページ: 482
  • DOI: 10.3389/fnins.2015.00482.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Development of 1-N-(11)C-Methyl-L- and -D-Tryptophan for pharmacokinetic imaging of the immune checkpoint inhibitor 1-Methyl-Tryptophan. (2015)
  • 著者名/発表者名: Xie L, Maeda J, Kumata K, Yui J, Zhang Y, Hatori A, Nengaki N, Wakizaka H, Fujinaga M, Yamasaki T, Shimoda Y, Higuchi M, Suhara T, Wang F, Zhang MR
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 5 ページ: 16417
  • DOI: 10.1038/srep16417.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Development of Novel PET Probes for Central 2-Amino-3-(3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolyl)propionic Acid Receptors. (2015)
  • 著者名/発表者名: Oi N, Tokunaga M, Suzuki M, Nagai Y, Nakatani Y, Yamamoto N, Maeda J, Minamimoto T, Zhang MR, Suhara T, Higuchi M
  • 雑誌名: J Med Chem 巻: 58 ページ: 8444-8462
  • DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5b00712.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Distinct binding of amyloid imaging ligands to unique amyloid-β deposited in the presubiculum of Alzheimer's disease. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ji B, Chen CJ, Bando K, Ashino H, Shiraishi H, Sano H, Kasahara H, Minamizawa T, Yamada K, Ono M, Zhang MR, Seki C, Farde L, Suhara T, Higuchi M
  • 雑誌名: J Neurochem 巻: 135 ページ: 859-866
  • DOI: 10.1111/jnc.13293
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Dementia with Lewy bodies can be well-differentiated from Alzheimer's disease by measurement of brain acetylcholinesterase activity-a [11C]MP4A PET study. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shimada H, Hirano S, Sinotoh H, Ota T, Tanaka N, Sato K, Yamada M, Fukushi K, Irie T, Zhang MR, Higuchi M, Kuwabara S, Suhara T
  • 雑誌名: Int J Geriatr Psychiatry 巻: 30 ページ: 1105-1113
  • DOI: 10.1002/gps.4338.
  • 査読あり
• [雑誌論文] PET Quantification of Tau Pathology in Human Brain with 11C-PBB3. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kimura Y, Ichise M, Ito H, Shimada H, Ikoma Y, Seki C, Takano H, Kitamura S, Shinotoh H, Kawamura K, Zhang MR, Sahara N, Suhara T, Higuchi M
  • 雑誌名: J Nucl Med 巻: 56 ページ: 1359-1365
  • DOI: 10.2967/jnumed.115.160127.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of a major radiometabolite of [11C]PBB3. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto H, Kawamura K, Takei M, Igarashi N, Fujishiro T, Shiomi S, Watanabe R, Muto M, Furutsuka K, Ito T, Yamasaki T, Yui J, Nemoto K, Kimura Y, Higuchi M
  • 雑誌名: Nucl Med Biol 巻: 42 ページ: 905-910
  • DOI: 10.1016/j.nucmedbio.2015.08.006.
  • 査読あり
• [雑誌論文] [18F]FEBMP: Positron Emission Tomography Imaging of TSPO in a Model of Neuroinflammation in Rats, and in vitro Autoradiograms of the Human Brain. Theranostics (2015)
  • 著者名/発表者名: Tiwari AK, Ji B, Yui J, Fujinaga M, Yamasaki T, Xie L, Luo R, Shimoda Y, Kumata K, Zhang Y, Hatori A, Maeda J, Higuchi M, Wang F, Zhang MR
  • 雑誌名: Theranostics 巻: 26 ページ: 961-969
  • DOI: 10.7150/thno.12027.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] In vivo PET imaging of the α4β2 nicotinic acetylcholine receptor as a marker for brain inflammation after cerebral ischemia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Martin A, Szczupak B, Gomez-Vallejo V, Domercq M, Cano A, Padro D, Munoz C, Higuchi M, Matute C, Llop J
  • 雑誌名: J Neurosci 巻: 36 ページ: 5998-6009
  • DOI: 10.1523/JNEUROSCI.3670-14.2015.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Conformational heterogeneity of tau lesions captured by PET and its clinical significance (2016)
  • 著者名/発表者名: 樋口真人
  • 学会等名: 14th International Athens/Springfield Symposium on Advances in Alzheimer Therapy
  • 発表場所: Athens, Greece
  • 年月日: 2016-03-11
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Tau imaging and neurodegeneration (2016)
  • 著者名/発表者名: 樋口真人
  • 学会等名: 6th International Society of Radiation Neurobiology Conference
  • 発表場所: 長崎県長崎市
  • 年月日: 2016-02-13
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Imaging tau: lessons learned relevant to alpha-synuclein imaging (2015)
  • 著者名/発表者名: 樋口真人
  • 学会等名: Workshop on In Vivo Molecular Imaging of alpha-synuclein
  • 発表場所: Stockholm, Sweden
  • 年月日: 2015-12-18
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Neuroimaging-based biomarkers of neurodegenerative dementias (2015)
  • 著者名/発表者名: 樋口真人
  • 学会等名: World Engineering Conference and Convention 2015
  • 発表場所: 京都府京都市
  • 年月日: 2015-12-01
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 認知症イメージングのこれから：次世代イメージングで何が分かるか (2015)
  • 著者名/発表者名: 樋口真人
  • 学会等名: 第4回 東北信神経変性疾患治療研究会
  • 発表場所: 長野県長野市
  • 年月日: 2015-11-20
  • 招待講演
• [学会発表] New neuroimaging tools for FTD syndromes and their clinical application (2015)
  • 著者名/発表者名: 樋口真人
  • 学会等名: Asia pacific FTD & MND Meeting
  • 発表場所: Sydney, Australia
  • 年月日: 2015-10-08
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 認知症モデル動物開発とイメージングバイオマーカー開発の相互促進 (2015)
  • 著者名/発表者名: 樋口真人
  • 学会等名: 第34回日本認知症学会学術集会
  • 発表場所: 青森県青森市
  • 年月日: 2015-10-04
  • 招待講演
• [学会発表] Tracking tau pathogenesis in living brains (2015)
  • 著者名/発表者名: 樋口真人
  • 学会等名: 9th International Congress of the Asian Society Against Dementia
  • 発表場所: 熊本県熊本市
  • 年月日: 2015-09-15
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 認知症におけるタウイメージング (2015)
  • 著者名/発表者名: 樋口真人
  • 学会等名: 新潟県脳機能解析研究会
  • 発表場所: 新潟県新潟市
  • 年月日: 2015-08-20
  • 招待講演
• [学会発表] Novel proteinopathy based tracers for diagnosis (2015)
  • 著者名/発表者名: 樋口真人
  • 学会等名: 19th International Congress of Parkinson’s Disease and Movement Disorders
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2015-06-17
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 認知症分子病理の生体画像化 (2015)
  • 著者名/発表者名: 樋口真人
  • 学会等名: 第29回日本医学会総会
  • 発表場所: 京都府京都市
  • 年月日: 2015-04-12
  • 招待講演