標的結合ペプチドを応用した異常蛋白質選択的分解によるポリグルタミン病治療法の開発

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 23390237
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター
• 研究代表者: 永井 義隆 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所疾病研究第四部, 室長 (60335354)
• 連携研究者: 小松 雅明 (財)東京都臨床医学総合研究所, プロジェクトリーダー (90356254)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: 神経科学 / 蛋白質 / 脳神経疾患 / 治療 / 蛋白質分解 / 神経変性疾患 / ポリグルタミン病 / 分子デザイン

研究概要

神経変性疾患ポリグルタミン（PolyQ）病に対する異常伸長PolyQ蛋白質の選択的分解による治療法確立を目指して、１）ショウジョウバエモデルを用いてPolyQ病病態におけるp62の役割を検討し、p62はオートファジー系分解を介して異常伸長PolyQ蛋白質、特に高分子量オリゴマーの分解に関与し、病態に防御的に働くことを明らかにした。２）異常伸長PolyQ鎖結合ペプチドQBP1を応用した選択的分解法を検討し、p62-QBP1キメラ蛋白質による異常伸長PolyQ蛋白質選択的な分解誘導の可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of ter94, Drosophila VCP, as a strong modulator of motor neuron degeneration induced by knockdown of Caz, Drosophila FUS (2014)
  • 著者名/発表者名: Azuma Y., Tokuda T., Shimamura M., Kyotani A., Sasayama H., Yoshida T., Mizuta I., Mizuno T., Nakagawa M., Fujikake N., Ueyama M., Nagai Y., Yamaguchi M
  • 雑誌名: Hum. Mol. Genet 巻: 23(13) ページ: 3467-3480
  • DOI: 10.1093/hmg/ddu055
  • 査読あり
• [雑誌論文] Na+/H+ exchangers induce autophagy in neurons and inhibit polyglutamine-induced aggregate formation (2013)
  • 著者名/発表者名: Togashi K., Wakatsuki S., Furuno A., Tokunaga S., Nagai Y., Araki T
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8(11) ページ: e81313
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0081313
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of protein misfolding/aggregation using polyglutamine binding peptide QBP1 as a therapy for the polyglutamine diseases (2013)
  • 著者名/発表者名: Popiel H.A., Takeuchi T., Burke J.R., Strittmatter W.J., Toda T., Wada K., Nagai Y
  • 雑誌名: Neurotherapeutics 巻: 10(3) ページ: 440-446
  • DOI: 10.1007/s13311-013-0184-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] TDP-43 associates with stalled ribosomes and contributes to cell survival during cellular stress (2013)
  • 著者名/発表者名: Higashi S., Kabuta T., Nagai Y., Tsuchiya Y., Akiyama H., Wada K
  • 雑誌名: J. Neurochem 巻: 126(2) ページ: 288-300
  • DOI: 10.1111/jnc.12194
  • 査読あり
• [雑誌論文] コンフォメーション病としての神経変性疾患 (2013)
  • 著者名/発表者名: 永井義隆, 藤掛伸宏
  • 雑誌名: ファルマシア 巻: 49 (9) ページ: 849-853
• [雑誌論文] 認知症におけるシナプス病態 (2013)
  • 著者名/発表者名: 畑中悠佑, 和田圭司, 永井義隆
  • 雑誌名: Dementia Japan 巻: 27 (2) ページ: 128-135
• [雑誌論文] Hsp40 exerts therapeutic effects on polyglutamine disease mice via a non-cell autonomous mechanism (2012)
  • 著者名/発表者名: Popiel H.A., Takeuchi T., Fujita H., Yamamoto K., Ito C., Yamane H., Muramatsu S., Toda T., Wada K., Nagai Y
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7(11) ページ: e51069
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0051069
  • 査読あり
• [雑誌論文] Calcium leak through ryanodine receptor is involved in neuronal death induced by mutant huntingtin (2012)
  • 著者名/発表者名: Suzuki M., Nagai Y., Wada K., Koike T
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun 巻: 429(1-2) ページ: 18-23
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2012.10.107
  • 査読あり
• [雑誌論文] Knockdown of the Drosophila Fused in Sarcoma (FUS) homologue causes deficient locomotive behavior and shortening of motoneuron terminal branches (2012)
  • 著者名/発表者名: Sasayama H., Shimamura M., Tokuda T., Azuma Y., Yoshida T., Mizuno T., Nakagawa M., Fujikake N., Nagai Y., Yamaguchi M
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7(6) ページ: e39483
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0039483
  • 査読あり
• [雑誌論文] 神経変性疾患病態研究のキーワード (2012)
  • 著者名/発表者名: 永井義隆
  • 雑誌名: 臨床神経学 巻: 52 (11) ページ: 874-876
• [雑誌論文] ショウジョウバエなど小動物を用いた筋萎縮性側索硬化症モデル (2012)
  • 著者名/発表者名: 藤掛伸宏, 長野清一, 永井義隆
  • 雑誌名: 神経内科 巻: 76 (3) ページ: 266-274
• [雑誌論文] The aggregation inhibitor peptide QBP1 as a therapeutic molecule for the polyglutamine neurodegenerative diseases (2011)
  • 著者名/発表者名: Popiel HA, Burke JR, Strittmatter WJ, Oishi S, Fujii N, Toda T, Wada K, Nagai Y
  • 雑誌名: J Amino Acids 2011 巻: 2011 ページ: 265084
  • DOI: 10.4061/2011/265084
  • 査読あり
• [雑誌論文] Parkinson's disease-associated mutations in α-synuclein and UCH-L1 inhibit the unconventional secretion of UCH-L1 (2011)
  • 著者名/発表者名: Konya C, Hatanaka Y, Fujiwara Y, Uchida K, Nagai Y, Wada K, Kabuta T
  • 雑誌名: Neurochem Int 巻: 59 (2) ページ: 251-258
  • DOI: 10.1016/j.neuint.2011.05.012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic and clinical analysis in a Chinese parkinsonism-predominant spinocerebellar ataxia type 2 family (2011)
  • 著者名/発表者名: Sun H, Satake W, Zhang C, Nagai Y, Tian Y, Fu S, Yu J, Qian Y, Qian Y, Chu J, Toda T
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 56 (4) ページ: 330-334
  • DOI: 10.1038/jhg.2011.14
  • 査読あり
• [雑誌論文] QBP1を応用した異常伸長ポリグルタミン蛋白質の特異的分解 (2011)
  • 著者名/発表者名: 永井義隆, 貫名信行
  • 雑誌名: 臨床神経学 巻: 51 (11) ページ: 1108-1110
• [雑誌論文] ショウジョウバエモデルから解明されたTDP-43プロテイノパチーの分子病態 (2011)
  • 著者名/発表者名: 永井義隆, 藤掛伸宏
  • 雑誌名: Dementia Japan 巻: 25 (2) ページ: 129-136
• [雑誌論文] Peptide-based therapeutic approaches for treatment of the polyglutamine diseases
  • 著者名/発表者名: Takeuchi T., Popiel H.A., Futaki S., Wada K., Nagai Y
  • 雑誌名: Curr. Med. Chem 巻: (in press)
  • DOI: 10.2174/0929867321666140217124038
  • 査読あり
• [学会発表] Oligomerization of TDP-43 is triggered by imbalance of microtubule-dependent transport, leading to neurodegeneration (2014)
  • 著者名/発表者名: Nagai Y
  • 学会等名: Int Symp "New frontier of molecular neuropathology 2014"
  • 発表場所: Tokyo, Japan
  • 年月日: 20140316-17
• [学会発表] High-nutrient diet aggravates protein misfolding-related neurodegeneration in Drosophila (2014)
  • 著者名/発表者名: Suzuki M., et al
  • 学会等名: Int Symp "New frontier of molecular neuropathology 2014"
  • 発表場所: Tokyo, Japan
  • 年月日: 20140316-17
• [学会発表] Impairment of microtubule-dependent transport of TDP-43 triggers its aggregation, leading to neurodegeneration in Drosophila models of TDP-43 proteinopathies (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujikake, et al
  • 学会等名: 43rd SFN Meeting
  • 発表場所: San Diego, CA
  • 年月日: 20131109-13
• [学会発表] Expanded UGGAA repeat RNA associated with SCA31 causes neurodegeneration in Drosophila (2013)
  • 著者名/発表者名: Ishiguro T., et al
  • 学会等名: 43rd SFN Meeting
  • 発表場所: San Diego, CA
  • 年月日: 20131109-13
• [学会発表] Hsp40はエクソソーム分泌により細胞非自律的なポリグルタミン病の治療効果を発揮する (2013)
  • 著者名/発表者名: 永井義隆
  • 学会等名: 第32回日本認知症学会学術集会
  • 発表場所: 長野
  • 年月日: 20131108-10
• [学会発表] Dietary restriction improves proteostasis and supresses polyglutamine-induced neurodegeneration in Drosophila (2013)
  • 著者名/発表者名: Nagai Y., et al
  • 学会等名: 7th Gordon Res Conf on CAG Triplet Repeat Disorders
  • 発表場所: Waterville Valley, NH
  • 年月日: 20130623-28
• [学会発表] Identification of a polyglutamine oligomerization inhibitor with high brain permeability and safety, which exerts therapeutic effects on multiple mouse models of the polyQ diseases (2013)
  • 著者名/発表者名: Popiel H.A., et al
  • 学会等名: 7th Gordon Res Conf on CAG Triplet Repeat Disorders
  • 発表場所: Waterville Valley, NH
  • 年月日: 20130623-28
• [学会発表] 蛋白質ミスフォールディング・凝集を標的とした神経変性疾患の治療戦略 (2013)
  • 著者名/発表者名: 永井義隆
  • 学会等名: 第13回日本蛋白質科学会
  • 発表場所: 鳥取
  • 年月日: 20130612-14
• [学会発表] Aggregation of TDP-43 is triggered by insufficiency of microtubule-dependent transport in the cytoplasm, leading to neurodegeneration in Drosophila (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujikake N., et al
  • 学会等名: 11th Int Conf on Alzheimer's & Parkinson's Dis
  • 発表場所: Florence, Italy
  • 年月日: 20130306-10
• [学会発表] Disruption of microtubuledependent transport triggers accumulation and oligomerization of TDP-43 in the cytoplasm, leading to neurodegeneration in ALS (2013)
  • 著者名/発表者名: Nagai Y
  • 学会等名: Niigata Neurosci Res Meeting
  • 発表場所: Niigata, Japan
  • 年月日: 2013-06-03
• [学会発表] Toxic protein conformational transition and amyloid fibril formation in the polyglutamine diseases (2013)
  • 著者名/発表者名: Nagai Y
  • 学会等名: Int Symp on Amyloidosis
  • 発表場所: Tokyo, Japan
  • 年月日: 2013-01-24
• [学会発表] Increased dendritic spine dynamics is an early feature in a SCA1 model mouse (2012)
  • 著者名/発表者名: Hatanaka Y., et al
  • 学会等名: 2012 CSH Asia meeting : Neural Circuit Basis of Behavior and its Disorders
  • 発表場所: Suzhou, China
  • 年月日: 20121105-09
• [学会発表] Aggravation of neurodegeneration by high-nutrient diet in Drosophila models of neurodegenerative diseases (2012)
  • 著者名/発表者名: Suzuki M., et al
  • 学会等名: Keystone Symp on Aging and Diseases ofAging
  • 発表場所: Tokyo, Japan
  • 年月日: 20121022-27
• [学会発表] Molecular targeted therapy against the toxic protein conformation and aggregation for the polyglutamine neurodegenerative disorders (2012)
  • 著者名/発表者名: Nagai Y
  • 学会等名: Max Planck Institute& NCNP Joint Symp
  • 発表場所: Munich, Germany
  • 年月日: 20121003-06
• [学会発表] Exosome-mediated cell-to-cell transmission of heat shock proteins contributes to the maintenance of protein homeostasis (2012)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi T., et al
  • 学会等名: EMBO Symp on Quality Control
  • 発表場所: Heidelberg, Germany
  • 年月日: 20120919-22
• [学会発表] 微小管依存的輸送の障害によりTDP-43の細胞質蓄積が促進され, ALSモデルショウジョウバエの神経変性を増悪する (2012)
  • 著者名/発表者名: 永井義隆
  • 学会等名: 第35回日本神経科学会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20120918-21
• [学会発表] 神経変性疾患病態研究のキーワード (2012)
  • 著者名/発表者名: 永井義隆
  • 学会等名: 第53回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20120522-25
• [学会発表] Non-cell autonomous therapeutic effects of Hsp40 on polyglutamine disease models via its exosome-mediated secretion (2012)
  • 著者名/発表者名: Nagai Y., et al
  • 学会等名: 2nd Int Conf of Neural Cell Culture
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 2012-06-16
• [学会発表] Molecular mechanism of novel unconventional secretion of Hsp40 to function extracellularly (2011)
  • 著者名/発表者名: Nagai Y, et al
  • 学会等名: 6th Gordon Res Conf on CAG Triplet Repeat Disorders
  • 発表場所: Barga, Italy
  • 年月日: 20110600
• [学会発表] Hsp40 exerts non-cell autonomous therapeutic effects on polyglutamine disease mice via its unconventional secretion (2011)
  • 著者名/発表者名: Popiel HA, et al
  • 学会等名: 6th Gordon Res Conf on CAG Triplet Repeat Disorders
  • 発表場所: Barga, Italy
  • 年月日: 20110600
• [学会発表] QBP1を応用した異常伸長ポリグルタミン蛋白質の特異的分解 (2011)
  • 著者名/発表者名: 永井義隆, 貫名信行
  • 学会等名: 第52回日本神経学会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20110518-20
• [学会発表] 異常凝集病と病態 (2011)
  • 著者名/発表者名: 永井義隆
  • 学会等名: 平成23年度大阪大学蛋白質研究所セミナー「蛋白質異常凝集の原理と制御」
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20110427-28
• [図書] ポリグルタミン鎖の伸長によるSCA.<アクチュアル脳・神経疾患の臨床⑤>「小脳と運動失調」 (2013)
  • 著者名/発表者名: 永井義隆
  • 総ページ数: 172-181
  • 出版者: 中山書店
• [図書] ハンチントン病.稀少疾患・難病の診断/治療技術と製品開発 (2012)
  • 著者名/発表者名: 永井義隆, 和田圭司
  • 総ページ数: 973-979
  • 出版者: 技術情報協会
• [備考]
  • URL: http://www.ncnp.go.jp/nin/guide/r4/index.html