新規臓器間代謝情報ネットワーク機構の発見と役割の解明

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23390238
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 片桐 秀樹 東北大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (00344664)
• キーワード: 糖尿病 / 肥満 / 脳・神経 / 脂質代謝

研究概要

本年度は、肝での代謝変化がどのように多臓器の代謝に影響を与えるかを検討するため、肝での糖代謝およびアミノ酸代謝を亢進させるモデルの作製を試みた。
まず、肝での糖代謝を亢進させるモデルとして、グルコキナーゼ、アミノ酸代謝を亢進させるモデルとして、SNAT2アミノ酸トランスポーターの遺伝子を組み込んだ組換えアデノウィルスを作製した。これらを尾静注することにより、肝での代謝を急激に変化させることに成功した。
これらのモデルを用い、個体レベルでの糖代謝・脂質代謝・エネルギー代謝を、さらに、各臓器での遺伝子発現の変化を検討したところ、まず、グルコキナーゼ発現モデルでは、エネルギー代謝の抑制が認められ、褐色脂肪組織でのUCP1発現が減少していることを見出した。また、SNAT2発現モデルでは、血中中性脂肪の増加による脂質異常症を呈していた。
これらの現象は、肝での代謝変化のみでは説明のできないものであり、新たな臓器間ネットワーク機構の発見を意味するものと考えられた。
さらに、血管内皮細胞におけるNF-κBシグナルを抑制したトランスジェニックマウスを作製したところ、老化の抑制と寿命の延長をきたすことを見出した。寿命の延長は、限られた臓器の機能改善だけでは達成できないものであり、全身の臓器がもれなく、機能改善をきたす必要がある。ゆえに、血管ネットワークによる臓器間作用もまた、単に血液を送るだけでなく、個体レベルでの恒常性維持に働いていると考えられ、本研究により、臓器老化や寿命を規定している新たな臓器間ネットワーク機構が発見できたと考えられる。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

上記のように、新たな臓器間ネットワーク機構が3経路も発見することができ、当初の計画以上の進展と考えられる。特に血管ネットワークの発見は、寿命や老化に影響を与えることから、意義深いと考えられる。

今後の研究の推進方策

肝臓での代謝変化が全身のエネルギー代謝や脂質代謝に大きな影響を及ぼしている現象を発見したので、その新規臓器間作用について、その機序の解明を進める。すでに、興味ある結果を得つつあり、この解明も順調に進むものと考えている。

研究成果

• [雑誌論文] Atf6α-null mice are glucose intolerant due to pancreatic β-cell failure on a high-fat diet but partially resistant to diet-induced insulin resistance (2012)
  • 著者名/発表者名: Usui M, Yamaguchi S, Tanji Y, Tominaga R, Ishigaki Y, Fukumoto M, Katagiri H, Mori K, Oka Y, Ishihara H
  • 雑誌名: Metabolism 巻: 61(8) ページ: 1118-28
  • DOI: doi:10.1016/j.metabol.2012.01.004.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatic peroxisome proliferator-activated receplor-{gamma}-fat-specific protein 27 pathway contributes to obesitv-related hypertension via afferent vagal signals (2012)
  • 著者名/発表者名: Uno K, Yamada T, Ishigaki Y, Imai J, Hasegawa Y, Gao J, Kaneko K, Matsusue K, Yamazaki T, Oka Y, Katagiri H
  • 雑誌名: Eur Heart J 巻: (未定)(In Press)
  • DOI: 10.1093/eurheartj/ehr265
  • 査読あり
• [雑誌論文] Blockade of the NF-NB Pathway in the Endothelium Prevents Insulin Resistance and Prolongs Lifespans (2012)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa Y, Saito T, Ogihara T, Ishigaki Y, Yamada T, Imai J, Uno K, Gao J, Kaneko K, Shimosawa T, Asano T, Fujita T, Oka Y, Katagiri H
  • 雑誌名: Circulation 巻: 125 ページ: 1122-1133
  • DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.054346
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recurrent hypoglycemia during pregnancies in a woman with multiple autoantibodies including anti-insulin receptor antibody and anti-platelet antibody, whose serum lowered murine blood glucose levels and phosphorylated insulin receptor of CHO-IR cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Toshihiro M, Katagiri H, Kataoka K, Fukushima A, Segawa T, Fujiwara T, Hikichi I, Takebe N, Satoh J
  • 雑誌名: Endocr J 巻: 58(12) ページ: 1037-1043
  • URL: https://www.jstage.jst.go.jp/articl e/endocrj/58/12/58_EJ11-0145/_article
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of Endoplasmic Stress Protein C/EBP Homologous Protein in Arteriosclerosis Acceleration With Augmented Biological Stress Responses (2011)
  • 著者名/発表者名: Gao J, Ishigaki Y, Yamada T, Kondo K, Yamaguchi S, Imai J, Uno K, HasegawaY, Sawada S, Ishihara H, Oyadomari S, Mori M, Oka Y, Katagiri H.
  • 雑誌名: Circulation 巻: 124(7) ページ: 830-9
  • DOI: doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.110.014050.
  • 査読あり
• [雑誌論文] 4F2hc stabilizes GLUT1 protein and increases glucose transport activity (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohno H, Nakatsu Y, Sakoda H, Kushiyama A, Ono H, Fujishiro M, Otani Y, Okubo H, Yoneda M, Fukushima T, Kamata H, Nishimura F, Kurihara H, Katagiri H, Oka Y, Asano T
  • 雑誌名: Am J Physiol Cell Physiol 巻: 300(5) ページ: C1047-54
  • DOI: 10.1152/ajpcell.00416.2010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Frequent loss of genome gap region in 4p16.3 subtelomere in early-onset type 2 diabetes mellitus (2011)
  • 著者名/発表者名: Kudo H, Emi M, Ishigaki Y, Tsunoda U, Hinokio Y, Ishii M, Sato H, Yamada T, Katagiri H, Oka Y
  • 雑誌名: Exp Diabetes Res ページ: 498460
  • DOI: 10.1155/2011/498460
  • 査読あり
• [雑誌論文] Peptidyl-prolyl cis/trans isomerase NIMA-interacting 1 associates with insulin receptor substrate-1 and enhances insulin actions and adipogenesis (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakatsu Y, Sakoda H, Kushiyama A, Zhang J, Ono H, Fujishiro M, Kikuchi T, Fukushima T, Yoneda M, Ohno H, Horike N, Kanna M, Tsuchiya Y, Kamata H, Nishimura F, Isobe T, Ogihara T, Katagiri H, Oka Y, Takahashi S, Kurihara H, Uchida T, Asano T
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 286(23) ページ: 20812-22
  • DOI: 10.1074/jbc.M110.206904
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased systemic glucose tolerance with increased muscle glucose uptake in transgenic mice overexpressing RXRγ in skeletal muscle (2011)
  • 著者名/発表者名: Sugita S, Kamei Y, Akaike F, Suganami T, Kanai S, Hattori M, Manabe Y, Fujii N, Takai-Igarashi T, Tadaishi M, Oka J, Aburatani H, Yamada T, Katagiri H, Kakehi S, Tamura Y, Kubo H, Nishida K, Miura S, Ezaki O, Ogawa Y
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 6(5) ページ: e20467
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0020467
  • 査読あり
• [学会発表] 全身における代謝調節と臓器間神経ネットワーク (2012)
  • 著者名/発表者名: 片桐秀樹
  • 学会等名: 第46回糖尿病学の進歩
  • 発表場所: 盛岡
  • 年月日: 20120301-03
• [学会発表] 糖尿病と栄養-東日本大震災を乗り越えて- (2012)
  • 著者名/発表者名: 片桐秀樹
  • 学会等名: 第19回日本健康体力栄養学会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2012-03-10
• [学会発表] Regulation of insulin secretion by inter-organ networks (2011)
  • 著者名/発表者名: Junta Imai, Yoshitomo Oka, Hideki Katagiri
  • 学会等名: Workshop "Programming Beta Cell Development, Impairment and regeneration"
  • 発表場所: Helsinger, Denmark
  • 年月日: 20111023-20111026
• [学会発表] 臓器間神経ネットワークによる全身での代謝調節 (2011)
  • 著者名/発表者名: 片桐秀樹
  • 学会等名: 第32回日本肥満学会
  • 発表場所: 淡路
  • 年月日: 20110923-24
• [学会発表] Neuronal Information Highways for maintaining glucose and energy homeostasis (2011)
  • 著者名/発表者名: Hideki Katagiri
  • 学会等名: The 34th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society-Neuroscience Mind-
  • 発表場所: Yokohama
  • 年月日: 20110914-20110917
• [学会発表] Metabolic Information Highways～神経ネットワークによる個体レベルでの代謝調節機構～ (2011)
  • 著者名/発表者名: 片桐秀樹
  • 学会等名: 第29回内分泌代謝学サマーセミナー
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 20110707-09
• [学会発表] 全ゲノムCNV解析による若年発症2型糖尿病患者における高頻度ゲノム欠失成人期疾患のCNV研究 (2011)
  • 著者名/発表者名: 工藤宏仁, 山田哲也, 岡芳知, 片桐秀樹
  • 学会等名: 遺伝医学合同学術集会2011
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20110616-20110619
• [学会発表] 災害時の糖尿病医療大学病院/地域の中核病院の役割は (2011)
  • 著者名/発表者名: 石垣泰, 片桐秀樹
  • 学会等名: 第54回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20110519-20110521
• [学会発表] 災害時の対策市民公開講座変わる!「糖尿病」新しい時代の、新しい糖尿病医療 (2011)
  • 著者名/発表者名: 片桐秀樹
  • 学会等名: 第54回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20110519-20110521
• [学会発表] 多臓器円環のダイナミクス研究に関する学術的意義と推進上の課題 (2011)
  • 著者名/発表者名: 片桐秀樹
  • 学会等名: 学術シンポジウム「多臓器円環のダイナミクス」
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-10-08
• [学会発表] 脳神経科学と内科疾患との融合研究事例 (2011)
  • 著者名/発表者名: 片桐秀樹
  • 学会等名: 科学技術振興機構研究開発戦略センター戦略イニシアティブ「ホメオダイナミクス」フォローアップワークショップ
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-06-18
• [学会発表] Japan Statement for Metabolic surgery代謝内科からみたmetabolic surgeryの有用性 (2011)
  • 著者名/発表者名: 石垣泰, 片桐秀樹
  • 学会等名: 第29回日本肥満症治療学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-06-10