ＤＮＡメチル化に着目したメタボリックメモリーの分子機構の解明と医学応用

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23390240
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 小川 佳宏 東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 教授 (70291424)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: DNAメチル化 / 脂肪酸β酸化経路 / PPARα / 肝臓

研究概要

ゲノムのDNAメチル化修飾は細胞分裂を経て遺伝子発現情報や細胞の性質を次世代に安定的に伝達する分子機構であり、原則として遺伝子転写を抑制する。即ち、DNAメチル化と発現の変化が逆相関する遺伝子はDNAメチル化により転写制御を受ける可能性が高い。本研究ではDNAメチル化の網羅的解析法であるMIAMI法（Microarray-based Integrated Analysis of Methylation by Isoschizomers）（Oncogene 25: 3059-3064, 2006）により、出生直後から離乳前の新生仔マウスの肝臓においてプロモーター領域のDNAメチル化と遺伝子発現が逆相関する脂質代謝関連遺伝子を多数同定した。興味深いことに、これらの多くが脂肪酸β酸化経路を構成する酵素群であること、バイオインフォマティクス解析により、これらの遺伝子のプロモーター領域に核内受容体peroxisome proliferator-activated receptor-α（PPARα）との結合配列が高頻度に出現することを予備的に見出した。PPARα欠損マウスを用いた検討と母獣マウスのPPARαリガンド投与実験により、出生直後から離乳前の新生仔マウスにおける脂肪酸β酸化経路のDNA脱メチル化はPPARαに依存的であることを明らかになった。以上により、塩基配列特異性を有する核内受容体PPARαが活性化されて標的遺伝子のプロモーター領域にDNAメチル化制御因子をリクルートしてDNAメチル化と転写活性の変化をもたらすことが示唆された。

現在までの達成度 (区分)

理由

25年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

25年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Analysis of DNA methylation change induced by Dnmt3b in mouse hepatocytes (2013)
  • 著者名/発表者名: Takahashi M, Kamei Y, Ehara T, Yuan X, Suganami T, Takai-Igarashi T, Hatada I, Ogawa Y
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 434 ページ: 873-878
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.04.041
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glucose-independent persistence of PAI-1 gene expression and H3K4 tri-methylation in type 1 diabetic mouse endothelium: implication in metabolic memory (2013)
  • 著者名/発表者名: Takizawa F, Mizutani S, Ogawa Y, Sawada N
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 433 ページ: 66-72
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.02.064
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association between body weight at weaning and remodeling in the subcutaneous adipose tissue of obese adult mice with undernourishment in utero (2013)
  • 著者名/発表者名: Kohmura YK, Kanayama N, Muramatsu K, Tamura N, Yaguchi C, Uchida T, Suzuki K, Sugihara K, Aoe S, Sasaki T, Suganami T, Ogawa Y, Itoh H
  • 雑誌名: Reprod Sci 巻: 20 ページ: 813-827
  • DOI: 10.1177/1933719112466300
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activin receptor-like kinase 7 suppresses lipolysis to accumulate fat in obesity through downregulation of peroxisome proliferator-activated receptorγ and C/EBPα (2013)
  • 著者名/発表者名: Yogosawa S, Mizutani S, Ogawa Y, Izumi T
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 62 ページ: 115-123
  • DOI: 10.2337/db12-0295
  • 査読あり
• [雑誌論文] 糖尿病とエピジェネティクス (2013)
  • 著者名/発表者名: 亀井康富、小川佳宏
  • 雑誌名: Diabetes Frontier 巻: 24 ページ: 447-452
• [学会発表] Regulation of Metabolic Genes by DNA Methylation (2013)
  • 著者名/発表者名: Ogawa Y
  • 学会等名: 8th World Congress on Developmental Origins of Health and Disease
  • 発表場所: SUNTEC, Singapore
  • 年月日: 20131117-20
  • 招待講演
• [学会発表] 肝臓における糖脂質代謝のエピゲノム制御 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小川佳宏
  • 学会等名: 第56回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 熊本、日本
  • 年月日: 20130516-20130518
  • 招待講演
• [備考] 東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科分子内分泌代謝学分野
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/grad/cme/index.html